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05 Febrero 2018

Secuestro viral del metabolismo

Los virus regulan las redes metabólicas de  la célula que infectan para mejorar su supervivencia. Las moléculas que responden a la infección viral y regulan tales cambios metabólicos son poco conocidas, pero son esenciales para comprender la infección viral. Recientemente se identificó un ARN no codificador largo (lncRNA, por sus siglas en inglés) inducido por múltiples virus, pero no por interferón tipo I. Esta molécula facilita la replicación viral en ratones y células humanas. La deficiencia in vivo de un tipo particular, lncRNA-ACOD1 (un lncRNA identificado por su gen codificante más cercano Acod1) atenúa significativamente la infección viral. El AncRNA-ACOD1. Este hallazgo revela un objetivo potencial para desarrollar terapias antivirales de amplia acción.


ARN largo no codificante

Los virus dependen totalmente de los productos metabólicos de las células que infectan. De hecho, existen numerosos estudios sobre virus que modulan activamente el metabolismo celular para establecer un ambiente óptimo para su replicación. La mayoría de ellos, han encontrado que estas alteraciones metabólicas se logran mediante la interrupción de las interacciones proteína-proteína, o de los ARN mensajeros celulares mediante microARNs no codificantes de origen viral. Esto plantea la interrogante si es que los ARN no codificantes largos (lncRNA por sus siglas en inglés) del hospedero pueden también ser interrumpidos para que el virus logre objetivos similares. El análisis de las funciones de los lncRNA celulares en la infección se ha centrado previamente sobre todo en la modulación de las respuestas inmunitarias innatas. Un estudio reciente, revela un mecanismo diferente por el cual el virus se apropia de los lncRNA celulares y se activa una vía metabólica necesaria para la replicación viral.

Los ARNs largos que no codifican proteínas (ARN no codificantes de más de 200 nucleótidos) tienen funciones en muchos aspectos de la biología celular. En el núcleo, están involucrados en la regulación transcripcional y remodelación de los cromosomas, y en el citoplasma, regulan la función de los microARN y la traducción de los ARNm para generar proteínas. Pero hay decenas de lncRNAs cuyas funciones no han sido identificadas, así que hay potencialmente muchas más funciones por descubrir.

Para buscar los lncRNA que podrían tener un papel en la infección viral, Pin Wang y colaboradores ( doi: 10.1126/science.aao0409) identificaron un lncRNA que, cuando se inhibía, la replicación del virus de la estomatitis vesicular no ocurría. Pero además, se inhibía la replicación de otros patógenos no relacionados: el virus del herpes simple 1 y el virus vacuna, lo que implica que esta molécula desempeña un papel en el aumento de la replicación de una amplia variedad de especies virales. Además, este lncRNA -llamado lncRNA-ACOD1 porque su gen huésped más cercano conocido es ACOD1- está activamente regulado por la infección viral de células silvestres.

Para entender cómo el bloqueo de lncRNA-ACOD1 inhibe la replicación viral, los autores primero buscaron un posible papel en la regulación de las respuestas inmunitarias innatas. Sin embargo, no se observó ningún efecto claro. Luego analizaron la expresión génica en células deficientes en lncRNA-ACOD1 e identificaron cambios en la expresión de muchos genes metabólicos, sugiriendo que este lncRNA afecta indirectamente la replicación del virus modulando el metabolismo del huésped.

Los autores recuperaron los lncRNA-ACOD1 de las células y analizaron las proteínas asociadas con éstos. Esto reveló que lncRNA-ACOD1 se une específicamente a la proteína del huésped, transaminasa glutámico-oxalacética 2 (GOT2) - una enzima involucrada en una variedad de vías metabólicas, incluyendo el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), que genera energía, y la absorción de ácidos grasos de cadena larga, que pueden ser usados como combustible metabólico por las células. Los análisis mecanicistas posteriores mostraron que lncRNA-ACOD1 no sólo se une a GOT2, sino que también potencia fuertemente su actividad enzimática (figura 1). Esta activación fue, a su vez, crucial para la generación de metabolitos necesarios para la replicación viral.

Figura 1. Replicación viral mediante modulación del metabolismo de la célula huésped.

El virus de la estomatitis vesicular (VSV) deposita su material genético en las células huésped para su replicación. Pin Wang y colegas () reportaron que el VSV desencadena la transcripción de un ARN largo no codificante de proteínas llamado IncRNA-ACOD1 en el núcleo de la célula. El lncRNA-ACOD1 se traslada al citoplasma, donde se une y promueve la actividad de la enzima metabólica transaminasa glutámico-oxalacética 2 (GOT2). Esta enzima produce metabolitos que permiten mayores tasas de replicación viral. De esta manera, VSV secuestra el metabolismo de la célula huésped para promover su propagación.

Finalmente, los investigadores eliminaron los lncRNA-ACOD1 en ratones. En este modelo animal, la falta de lncRNA-ACOD1 tuvo el mismo efecto inhibidor en la replicación viral. Pero sorprendentemente, dada su nueva función en un proceso metabólico clave, la eliminación de lncRNA-ACOD1 no tuvo ningún efecto sobre la viabilidad de los animales. Por lo tanto, los autores concluyen que la inhibición de la función de ARNncRNA podría ser una forma de inhibir específicamente la replicación y propagación de una amplia gama de virus humanos nocivos.

Fuente bibliográfica

Viruses hijack a long non-coding RNA

Nicholas S. Heaton and Bryan R. Cullen

Department of Molecular Genetics and Microbiology, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina 27710, USA.

doi:10.1038/d41586-017-07613-x

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