Las terapias dirigidas al factor de necrosis tumoral (anti-TNF) son los agentes biológicos más utilizados para el tratamiento de enfermedades mediadas por el sistema inmunológico, pero su administración repetida puede inducir la formación de anticuerpos antifármacos. La capacidad de identificar a los pacientes con mayor riesgo de desarrollarlos facilitaría la selección de la terapia y el uso de estrategias preventivas.

En relación con lo anterior, Carl Anderson e investigadores del Instituto Sanger de Cambridge (Reino Unido) realizaron un estudio de asociación genómica para identificar las variantes vinculadas con el tiempo de desarrollo de anticuerpos antifármaco en una cohorte de descubrimiento de 1.240 pacientes con enfermedad de Crohn que iniciaron el tratamiento con infliximab o adalimumab. La inmunogenicidad se definió como un título de anticuerpos antifármaco ≥10 AU/mL utilizando un ensayo inmunoenzimático tolerante a los medicamentos. Se confirmaron señales de asociación significativas en una cohorte de replicación de 178 sujetos con enfermedad inflamatoria intestinal.

El alelo HLA-DQA1*05, portado por aproximadamente el 40% de los europeos, aumentó significativamente la tasa de inmunogenicidad (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,90; IC del 95%, 1,60-2,25; P = 5,88 × 10-13). Las tasas más altas de inmunogenicidad, 92% al año, se observaron en los tratados con monoterapia con infliximab que portaban HLA-DQA1*05; por el contrario, las tasas más bajas de inmunogenicidad, 10% al año, se observaron en quienes se sometieron a terapia combinada con adalimumab que no portaban HLA-DQA1*05. Se confirmó este hallazgo en la cohorte de replicación (CRI, 2,00; IC del 95%, 1,35-2,98; P = 6,60 × 10-4). Esta asociación fue consistente para los individuos tratados con adalimumab (CRI, 1,89; IC del 95%: 1,32 a 2,70) o infliximab (CRI, 1,92; IC del 95%: 1,57 a 2,33), y aquellos con tratamiento anti-TNF solo (CRI, 1,75; IC del 95%: 1,37 a 2,22) o en combinación con un inmunomodulador (CRI, 2,01; IC del 95%: 1,57 a 2,58).

Finalmente, estos datos muestran una asociación significativa a nivel genómico entre HLA-DQA1*05 y el desarrollo de anticuerpos contra agentes anti-TNF. Se requiere un ensayo de biomarcadores aleatorizado y controlado para determinar si las pruebas de pretratamiento para HLA-DQA1*05 mejoran los resultados al ayudar a los médicos a seleccionar terapias anti-TNF y de combinación.