Las mutaciones de residuos altamente conservados en los factores de transcripción pueden afectar a las interacciones proteína-proteína o proteína-ADN, lo que conduce a la desrregulación de la red genética y a diversas enfermedades. Particularmente, las mutaciones ocurridas en GATA4, un factor de transcripción cardiogénico, causan defectos del septo cardíaco y cardiomiopatía.

Con el objetivo de estudiar el efecto de la mutación en el gen GATA4 sobre el corazón, Yen-Sin Ang y colaboradores de diversas universidades de Estados Unidos, reprogramaron fibroblastos de pacientes en células cardíacas, las que fueron utilizadas como modelo de estudio.

Los resultados indicaron que las células cardíacas que presentaban la mutación en GATA4 mostraron alteraciones al ser comparadas con células reprogramadas provenientes de personas sin la anomalía. Específicamente, la presencia de la mutación causó defectos estructurales y modificaciones en la actividad metabólica de las células, las que además no se contraían adecuadamente. Adicionalmente, los autores mostraron que la mutación G296S en GATA4 impide el reclutamiento del factor de transcripción TBX5 hacia regiones del genoma encargadas de incrementar la expresión de genes específicos del tejido cardíaco. Este fenómeno repercute en el patrón de expresión de componentes de una red génica necesaria para el desarrollo normal del corazón y de la contracción muscular. Por otro lado, la ausencia de TBX5 en estas regiones induce cambios en la cromatina que favorecen la expresión de genes endoteliales que deberían ser reprimidos. Como consecuencia de la mutación G296S se altera la formación del tabique interventricular y se favorece la aparición de la enfermedad cardiaca observada en los pacientes.  De este modo, una única alteración genética es capaz de perturbar un sistema completo.

En resumen, estos resultados revelan cómo las mutaciones causantes de enfermedad cardíaca pueden interrumpir la cooperación transcripcional, conduciendo a estados de cromatina aberrantes y a la disfunción celular, incluyendo defectos morfogenéticos.