La inhibición selectiva de BRAF (BRAFi) y las terapias combinadas de inhibición de BRAF y MEK (BRAFi y MEKi) han mejorado notablemente los resultados clínicos de los pacientes con melanoma metastásico. Desafortunadamente, la eficacia de estos tratamientos es a menudo contrarrestada por la adquisición de la resistencia a los medicamentos.

Hezhe Lu y académicos de la Universidad de Pensilvania, investigaron los mecanismos moleculares que subyacen a la resistencia adquirida a la BRAFi y a la terapia combinada. De acuerdo con estudios anteriores, se ha demostrado que la resistencia a la BRAFi está mediada por la reactivación de la vía ERK. La resistencia a la terapia combinada, sin embargo, está mediada por mecanismos independientes de la reactivación de ERK en muchas líneas celulares resistentes y muestras clínicas. Las quinasas activadas por p21 (PAK) se activan en células con resistencia adquirida a los medicamentos y tienen un papel central en mediar la resistencia. El cribado, utilizando un conjunto proteico de fase inversa, reveló distintos mecanismos mediante los cuales proteínas PAK mediaban la resistencia a la BRAFi y a la terapia combinada.

En suma, en las células resistentes a BRAFi, las PAK fosforilan proteínas CRAF y MEK para reactivar a ERK. En las células resistentes a la terapia combinada, las PAK regulan la fosforilación de JNK y β-catenina, y la activación de las vías de mTOR, e inhiben la apoptosis, pasando por alto la ERK. Estos hallazgos proporcionan información sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la resistencia adquirida a las terapias actuales, y pueden ayudar a dirigir los esfuerzos de desarrollo de nuevos medicamentos para superar este inconveniente.