La enfermedad de Hirschsprung o aganglionosis congénita, es un trastorno del desarrollo del sistema nervioso entérico y es la causa más común de obstrucción intestinal en recién nacidos y bebés. La enfermedad tiene más del 80% de heredabilidad, incluyendo asociaciones significativas con variantes de secuencias raras y comunes en genes relacionados con el sistema nervioso entérico, así como con síndromes monogénicos y cromosómicos.

En el presente estudio se genotipificaron y secuenciaron muestras de 190 pacientes con la enfermedad de Hirschsprung para cuantificar la carga genética en los afectados. Las variantes de secuencia de ADN, las de gran número de copias y las de cariotipo en los probandos se consideraron patógenas cuando se asociaron significativamente con la enfermedad u otro trastorno del desarrollo neurológico. Los nuevos genes fueron confirmados por estudios funcionales en intestino de ratón y de embrión humano y en embriones de pez cebra, un modelo experimental ampliamente utilizado para estudios genéticos.

La presencia de cinco o más variantes en cuatro elementos no codificantes definió un riesgo generalizado de enfermedad de Hirschsprung (48,4% de los pacientes y 17,1% de los controles; odds ratio, 4,54; IC del 95%, 3,19 a 6,46). Las variantes de codificación raras en 24 genes que juegan un papel en el destino de las células de la cresta neural entérica, siete de las cuales eran nuevas, también fueron comunes (34,7% de los pacientes y 5,0% de los controles) y confirieron un riesgo mucho mayor que las variantes no codificantes (odds ratio, 10,02; IC del 95%: 6,45 a 15,58). Las variantes de gran número de copias, que estaban presentes en menos individuos (11,4%, en comparación con el 0,2% de los controles), confirieron el mayor riesgo (odds ratio, 63,07; IC del 95%: 36,75 a 108,25). Al menos un factor de riesgo genético identificable se encontró en el 72,1% de los pacientes, y al menos el 48,4% de los individuos tenía una deficiencia estructural o regulatoria en el gen que codifica el receptor tirosina quinasa. Para los pacientes individuales, el riesgo estimado de la patología osciló entre 5,33 casos por cada 100.000 nacidos vivos (aproximadamente 1 por cada 18.800) y 8,38 por cada 1000 nacidos vivos (aproximadamente 1 por cada 120).

En suma, entre los pacientes de este estudio, la enfermedad de Hirschsprung surge de variantes comunes no codificantes, codificantes raras y de variantes de número de copias que afectan a los genes implicados en el destino de las células de cresta neural entérica que exacerban la susceptibilidad genética generalizada asociada con el receptor tirosina quinasa. Para los pacientes individuales, los odds-ratios específicos del genotipo varían en un factor de aproximadamente 67, lo que proporciona una base para la estratificación del riesgo y el asesoramiento genético.