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de actina y la cadena liviana de la miosina en
las células musculares lisas (CML), y que es
regulada mediante la activación de receptores
ubicados en las células endoteliales o las CML.
Los factores que participan en estimular la vaso-
constricción pueden ser de distintas naturalezas
u orígenes, por ejemplo, pueden ser físicos por
estimulación directa de las células endoteliales
(
shear stress
o deformación por el esfuerzo
)
, o
químicos donde se estimulan los receptores de
la célula muscular lisa (serotonina, tromboxano
y endotelina).
Vasoconstricción dependiente de calcio
La contracción de las CML depende de la
fosforilación de la cadena liviana de miosina,
proceso que le permitirá la interacción con los
filamentos de actina
9
. La quinasa de la cadena
liviana de miosina (QCLM) es una enzima de-
pendiente de Ca
2+
y calmodulina (formación del
complejo CaMq), y esta podría activarse con
cualquier estímulo que promueva un aumento de
la concentración citosplamática de Ca
2+
(10)
.
La activación de los receptores de agonistas
pro-vasoconstrictores, inducen la activación de
las proteínas G y estas a su vez, activan las fos-
folipasas, formándose PIP
2
, (fosfatidil inositol
4,5-bifosfato) a partir del cual se formarán IP3
(inositol trifosfato) y DAG (diacilglicerol). El
aumento en la producción de IP
3
, permitirá que
se una a su receptor, presente en canales de calcio
en el retículo sarcoplásmico, liberando este ión
hacia el compartimiento intracelular. El aumento
de calcio es detectado por calmodulina, forman-
do el complejo Ca-calmodulina. Este complejo,
actuará de dos maneras: 1) Activando la quinasa
de la cadena liviana de la miosina (QCML),
fosforilando a la cadena liviana de la miosina y
generando la interacción de miosina con actina,
produciendo finalmente la vasoconstricción; 2)
Activando a enzimas que mantienen inhibida la
acción de la miosina ATPasa en concentraciones
bajas de Ca
2+
, por lo que se libera la inhibición de
la miosina ATPasa y se facilita la generación de
puentes entre actina y miosina
10
(Figura 1).
En la membrana del retículo sarcoplasmático
se encuentran las moléculas de interacción estro-
mal (
STIM)
, moléculas encargadas de detectar el
vaciamiento de calcio reticular. Cuando el Ca
2+
reticular es liberado por algún estímulo,
STIM
oligomeriza y transloca hacia las zonas
punctae
del retículo, permitiendo así una interacción con
la membrana plasmática de la CML. Esta acción
permitirá la unión física con homo o heteroter-
trámeros de TRPC
(Transient Receptor Potential
Cation Channel Subfamily C)
u ORAI (término
de la mitología griega que significa ‘el guardador
de llaves’), gatillando la entrada de Ca
2+
desde
el espacio extracelular hacia el intracelular, pro-
ceso conocido como “entrada de calcio operada
por depósito” (SOCE, del inglés
Store Operated
Calcium Entry
)
11,12
(Figura 1).
Por otra parte, el aumento de Ca
2+
intracelular
participa en la activación de enzimas quinasas,
a través de proteína quinasa C, que fosforilan
enzimas fosforiladoras (CPI-17), que a su vez
también puede ser fosforilada por ROCK, (qui-
nasa de RhoA) amplificando y prolongando la
señalización. CPI-17 fosforila a la fosfatasa de
la cadena liviana de la miosina (MLCP) en la
unidad catalítica de MYPT1 (
myosin phosphatase
targeting protein
), inhibiendo su efecto fosfatasa
y generando vasoconstricción
9,13,14
. Otra vía de
aumento de calcio intracelular son los canales de
calcio sensibles a voltaje, tipo L y T. La apertura
de estos canales dependerá de cambios en el po-
tencial de membrana. Específicamente, cualquier
estímulo que genere una despolarización de la
membrana plasmática, permitirá la apertura de
estos canales, gatillando así la entrada de calcio
del espacio extracelular al intracelular
15
.
Los canales receptores de rianodina (RYR) se
encuentran en la membrana del retículo sarco-
plásmico, estos canales detectan el aumento de
Ca
2+
intracelular generado por los mecanismos
anteriormente descritos, y liberan Ca
2+
al intrace-
lular desde el retículo sarcoplásmico, por lo que
contribuyen al incrementos de Ca intracelular en
zonas específicas de la CML y durante breves
momentos (
Ca spark o centelleo de calcio
), el
mecanismo de apertura de estos canales es me-
diante fosforilación por quinasas (PKA), las que
a su vez son activadas por proteínas G. Por últi-
mo, la bomba Ca-ATPasa SERCA
(sarco/endo-
plasmic reticulum Ca
2+
-ATPase)
, que hace que
ingrese Ca
2+
al interior del retículo sarcoplas-
mático, se encuentra inhibida por fosfolamban,
manteniendo los niveles de calcio intracelular
altos
16
. La actividad de la SERCA2a está bajo el
control de una fosfoproteína de 52 aminoácidos,
asociada a la membrana del retículo sarcoplás-
mico, denominada fosfolamban (PLB). En su
estado desfosforilado, fosfolamban inhibe a la
SERCA2a y el transporte de Ca
2+
hacia el retícu-
lo sarcoplásmico.
Mecanismo independiente de calcio
En condiciones de concentración de calcio
intracelular constante, la vasoconstricción de la
célula muscular lisa está asociada a una sensibi-
lización al calcio, que es un importante factor en
la respuesta constrictora, pues se asocia a muchos
F. A. Beñaldo F. et al.
Rev Chil Enferm Respir 2017; 33: 308-315