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04 Abril 2016

Visionarias terapias con células madre

La recuperación de fallas oculares congénitas, como las que afectan al cristalino del ojo humano aún no ha podido ser lograda exitosamente, dadas las complicaciones que plantea el manejo de esta importante estructura. Los tratamientos actuales, para patologías como las cataratas, se basan en la extracción del cristalino deteriorado y la posterior implantación de un lente intraocular artificial, lo cual no está libre de dificultades: mediante el procedimiento quirúrgico se pierde una cantidad considerable de células madre progenitoras epiteliales, encargadas restaurar el tejido ocular. Recientes estudios describen un método que aprovecha las propias células troncales del cuerpo para reparar el cristalino en los ojos de bebés con cataratas, mejorando su función visual. Otro enfoque diferente, lo representa una estrategia para evitar el rechazo inherente al trasplante: utilizar células troncales pluripotentes inducidas autólogas, proliferadas in vitro para generar una estructura tipo cristalino, imitando el desarrollo normal del ojo. Estos distintos enfoques representan un gran avance para la medicina regenerativa y ofrecen novedosas estrategias para tratar complicaciones oculares.


Regeneración ocular

Para refractar correctamente la luz hacia la retina en la parte posterior del ojo, la córnea y el cristalino deben permanecer transparentes a lo largo de la vida. Los tratamientos para la opacidad de la córnea y el cristalino, implican trasplantes desde donantes o implantes artificiales, respectivamente. Sin embargo, tales procedimientos pueden ser arriesgados. Estrategias alternativas para el tratamiento de estos trastornos oculares son el trasplante de tejido cultivado en laboratorio a partir de células madre, o bien, engañar a las células troncales residentes para restaurar las condiciones tisulares normales del cuerpo. Dos investigaciones publicadas por los respectivos equipos de Ryuhei Hayashi y Haotian Lin, han reportado los avances acerca de estas posibilidades (doi:10.1038/nature17000 ; doi:10.1038/nature17181).

La ceguera representa una gran carga clínica y económica en todo el mundo. En este sentido, el trasplante de córnea ha sido el procedimiento estándar para recuperar la transparencia desde el primer trasplante exitoso en 1905. No obstante, a pesar de que estos procedimientos son menos propensos a inducir una respuesta inmunitaria que los realizados en otros sitios del cuerpo, los injertos pueden ser rechazados por el organismo receptor dentro de los cinco años.

Una estrategia prometedora para evitar el rechazo, involucra el uso de células propias (autólogas) del paciente, mediante ingeniería tisular. Este enfoque ha demostrado su eficacia para el tratamiento de personas con quemaduras oculares por agentes químicos, en las que células madre del limbo esclerocorneal han sido utilizadas para reemplazar células epiteliales que constituyen la capa más externa de la córnea. Sin embargo, no siempre es factible obtener suficientes células para crecer en el laboratorio. Es por este motivo, que como alternativa, la conversión de células adultas en células madre pluripotentes inducidas (iPSCs, por sus siglas en inglés), las que pueden convertirse en cualquier tipo celular, podría suministrar suficientes células para la terapia.

Durante el desarrollo embrionario, el tejido ocular se forma a partir de tres capas de tejido, uno de los cuales, (ectodermo de superficie) da lugar al epitelio de la córnea y el cristalino. Hayashi y sus colegas crecieron iPSCs humanas in vitro, en condiciones tales que promovieron la generación de una estructura que llamaron multizona autónoma ectodérmica auto-formada (SEAM, por siglás en inglés), que contenía cuatro zonas concéntricas definidas, que de alguna forma imitaban el desarrollo del ojo. Los autores encontraron que diferentes zonas de la SEAM contenían células con características del ectodermo de la superficie ocular, el cristalino, la neuro-retina y del epitelio pigmentario retinal. 

El bloqueo de la señalización de BMP - vía intracelular necesaria para el desarrollo de células del ectodermo de superficie - elimina la zona 3 de la SEAM. Hayashi y colaboradores probaron el potencial terapéutico de las células de esta zona, recolectando estas células y seleccionando aquellas que expresaban genes característicos de células troncales epiteliales (fig. 1a). Los autores cultivaron láminas de epitelio corneal trasplantables de las células seleccionadas y demostraron que estas estructuras podían restaurar el epitelio de la córnea en conejos, en los que células madre epiteliales habían sido empobrecidas experimentalmente .

Las cataratas, son tratadas quirúrgicamente mediante la eliminación de la cápsula de soporte del cristalino, sustituyéndolo por un lente intraocular artificial (IOL). En niños con cataratas congénitas, que representan una causa importante de ceguera infantil, el éxito del implante es limitado - la cirugía puede causar opacidad en la línea de visión y, debido a que el ojo todavía está en crecimiento, es difícil proporcionar una buena visión con anteojos. En lugar de intentar crear un lente in vitro, Lin y colegas, investigaron la posibilidad de regenerar un cristalino de manera natural.

Los autores descubrieron que células madre progenitoras epiteliales del cristalino (LEC, por sus siglas en inglés) que expresan los genes PAX6 y SOX2, tienen la capacidad de auto-renovarse y diferenciarse en células de fibra del cristalino, las que pueden formar una estructura tipo cristalino trasparente que refracta la luz. En ratones, la mutación del gen de mantenimiento de células madre (Bmi-1) que se expresa en las LEC, alteran los niveles de proliferación e induce la formación de cataratas. Estos eventos, llevaron a los investigadores a refinar la técnica quirúrgica de extracción de cataratas, para poder minimizar el daño in situ sobre las LEC, de forma de promover la regeneración natural del lente ocular (fig. 1b).

Figura 1. Visión para ojos dañados.

La opacidad en la córnea o del cristalino del ojo puede causar ceguera y las estrategias actuales de tratamiento no son las ideales. a, para producir láminas corneales que puedan ser trasplantadas en conejos, Hayashi y colegas cultivaron células madre pluripotentes inducidas (iPSCs, que pueden dar lugar a todos los tipos celulares del cuerpo) en condiciones que promovieron el desarrollo de una SEAM, estructura que contiene cuatro zonas distintas y que se asemeja al ojo embrionario. El aislamiento y cultivo adicional de células madre epiteliales de la zona 3 de la SEAM, produjo exitosamente láminas de córnea para el trasplante. b, Los cristalinos opacos son normalmente eliminados y reemplazados con implantes artificiales. Lin y su equipo idearon un método mínimamente invasivo para la eliminación del cristalino, lo que permitió dejar intactas a células madre epiteliales del cristalino (LEC). Las LEC fueron capaces de regenerar la estructura ocular en conejos, macacos y niños, eliminando la necesidad de implantes.

En conejos, esta técnica mínimamente invasiva condujo a la regeneración del cristalino en alredeor de 7 semanas después de la cirugía. Este enfoque logró similares resultados en macacos, en los que la regeneración del cristalino fue lograda al cabo de algunos meses, sin presentarse complicaciones. Finalmente, se realizó un ensayo clínico, en el que participaron 12 infantes de 3 meses de edad, en los que el procedimiento consiguió la restauración de la estructura en ambos ojos, sin evidenciar dificultades.

Estos dos estudios ilustran el notable potencial regenerativo y terapéutico de las células madre. El enfoque de Hayashi y sus colegas, involucra la manipulación in vitro de células para obtener una lámina de epitelio corneal para el trasplante. Al considerar los gastos involucrados en el seguimiento de las buenas prácticas de manufactura para las las terapias celulares, el protocolo actual es económicamente inviable. Sin embargo, el valor real de esta investigación radica en la posibilidad de que el modelo de SEAM facilitará el descubrimiento de mecanismos fundamentales que subyacen al desarrollo temprano de cada tipo de tejido ocular. Tal comprensión, eventualmente podría permitir la manipulación in situ de las poblaciones de células madre en el ojo, tal como Lin y colaboradores fueron capaces de demostrar elegantemente. Además, la regeneración del cristalino también podría ser posible en el adulto mayor, donde la proliferación de las LEC está disminuida. En estos casos, por ejemplo, la investigación sobre las SEAM podría identificar moléculas capaces de estimular tal regeneración.

Sin embargo, es incierto si estas terapias darán lugar a estructuras que sostengan un nivel de transparencia ocular que pueda mantenerse a largo plazo. No obstante, estos interesantes estudios llevan a considerar otras opciones, más allá de los tratamientos convencionales de sustitución de una estructura dañada por otra artificial y abre la posibilidad para la manipulación terapeutica de un amplio espectro de células madre para reparar el ojo.

Fuente bibliográfica

Biomedicine: Visionary stem-cell therapies.

Julie T. Daniels

University College London Institute of Ophthalmology, London EC1V 9EL, UK.

doi:10.1038/nature17305

Ciencia y Medicina

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