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Remodelamiento de tejido adiposo

Muchos de nosotros vivimos en un mundo donde la abundancia nutricional y la inactividad física son la norma. Tales condiciones son antecedentes para la obesidad, diabetes tipo 2 y dislipidemia. La alta prevalencia de estos trastornos y su implicancia en nuestra salud física, emocional y económica, han causado un gran interés y conllevado a una intensa investigación sobre los mecanismos fisiológicos que subyacen al metabolismo. Recientemente, dos áreas que han llamado la atención son la identificación y manipulación del tejido adiposo marrón humano y el papel desempeñado por el microbioma intestinal en el balance energético. Aunque estos dos ámbitos se han investigado por separado, los nuevos trabajos sugieren que existe una íntima relación entre la microbiota intestinal y la capacidad de nuestros depósitos de grasa de modificar su función, pasando de un almacenamiento de calorías a una quema de energía.

Los mamíferos tienen al menos dos tipos de tejido adiposo: el conocido (y muy abundante) tejido blanco que almacena calorías extra, y el tejido adiposo marrón, el cual disipa energía a través del desacoplamiento mitocondrial y la producción de calor. Un tercer tipo de célula adiposa, el adipocito "beige", tiene la capacidad de transición entre los estados de almacenamiento de energía y  disipación.  Estas células han sido objeto de un gran interés en la investigación por su capacidad inherente de inducción y porque recientemente se han descubierto en humanos. Estudios en ratones han identificado varios moduladores de la aparición de células adiposas beige en cúmulos de grasa blanca, proceso conocido como "pardeamiento". El más destacado entre estos factores moduladores, es la exposición al frío, que funciona en parte, mediante la activación central de vías simpáticas y a través de la producción local de catecolaminas por macrófagos.

El oscurecimiento inducido por el frío puede promover una impresionante pérdida de peso en ratones, así como mejoras en la sensibilidad a la insulina y reducción de la hiperlipidemia. Los beneficios metabólicos del pardeamiento inducido por frío también se han evidenciado en seres humanos. Sin embargo, las personas no disfrutan particularmente de las bajas temperaturas. Por otra parte, "el impedimento de la necesidad de exposición al frío mediante la administración de catecolaminas, es tan ineficaz como potencialmente dañino. Por lo tanto, se puede entender el impetu por identificar nuevos mecanismos que puedan ser explotados para inducir el pardeamiento de una manera segura y eficaz.

En un reciente estudio, Claire Chevalier y colegas (Cell. 2015 Dec 3;163(6):1360-74) identificaron una nueva e inesperada vía que vincula el microbioma intestinal con el oscurecimiento de la grasa blanca. El cuerpo humano contiene miles de millones de bacterias colonizadoras, con una densidad particularmente alta en el intestino grueso y delgado. Los avances en la tecnología de secuenciación a gran escala han permitido cuantificar la distribución de especies bacterianas en el intestino y determinar cómo se ve alterada por la dieta. Aún más importante, existe una creciente conciencia de que la composición de la microbiota no sólo refleja los cambios en el régimen alimentario sino también modula directamente la función metabólica del hospedero. Por lo tanto, la alteración del ambiente microbiano a través de tratamientos con antibióticos o por la transferencia de géneros bacterianos específicos, pueden afectar el peso del cuerpo, así como también la sensibilidad a insulina, entre otras medidas metabólicas. Sin embargo, ha sido poco claro como esto ocurre.

Este nuevo trabajo, muestra que la exposición al frío, al igual que modificaciones en la dieta, provoca alteraciones en los microorganismos intestinales de ratones. Por otra parte, cuando la microbiota adaptada al frío se transfiere a otro ratón libre de gérmenes, este animal receptor pierde masa adiposa y mejora su sensibilidad frente a la insulina, lo que está provocado por un proceso que implica un potenciamiento del pardeamiento (fig. 1). En un hallazgo consistente con esta observación, los ratones que reciben bacterias adaptadas al frío (frente a una microbiota "normal") son más eficaces en defender su cuerpo al ser colocados en un ambiente de baja temperatura. Por lo tanto, la dieta no es el único factor ambiental en ser monitoreado por el microbioma. Además, estos resultados sugieren que el efecto del frío sobre el reclutamiento de grasa beige puede darse en parte, por medio de modificaciones en la microbiota intestinal.

Figura 1. Procediendo del frío. 

La exposición al frío provoca el pardeamiento de la grasa blanca en ratones, aumentando la sensibilidad a la insulina y la producción de calor, además promueve una pérdida de peso. Claire Chevalier y sus colegas reportaron que la exposición también cambia la composición de la microbiota intestinal y provoca un gran aumento en la superficie de absorción intestinal. El trasplante de la microbiota adaptada al frío, a partir de ratones bajo esas condiciones de temperatura, es suficiente para promover el pardeamiento, potenciar la sensibilidad a la insulina e incrementar el área de superficie intestinal, en ratones receptores en condiciones normales de temperatura.

La exposición continua al frío no causa un desperdicio energético para los animales. Se establece un nuevo equilibrio entre la pérdida y acrecentamiento de la grasa. Para proporcionar el combustible para la grasa marrón altamente termogénica, este estado de equilibrio dinámico se caracteriza por el aumento de la ingesta de alimentos - el cual ciertamente se produce - y por una más eficiente absorción de nutrientes. Esta investigación muestra que la prolongación a estas condiciones de frío, induce un masivo aumento de la superficie de absorción intestinal, en paralelo a la reducción de la apoptosis de células que componen las microvellosidades. Como se mencionó, este efecto podría ser conseguido simplemente mediante el trasplante de una microbiota adaptada al frío hacia animales libres de microorganismos intestintales. Considerando esto, la remodelación del intestino y del tejido adiposo están coordinadas durante la exposición y ambos procesos son promovidas por cambios en la microbiota. Por lo tanto, el intensificado oscurecimiento de la grasa blanca, que se da en primer lugar, para luego dar paso a un incremento de la  superficie de absorción intestinal, es un proceso que requiere mantener una constante fuente de combustile.

¿Qué componentes específicos de la microbiota median este efecto? Los autores mostraron que el frío provoca un profundo aumento en la proporción de Firmicutes a Bacteroidetes, así como una pérdida casi completa de especies Verrucomicrobia, incluyendo Akkermansia muciniphila. Estos cambios se han evidenciado previamente en modelos de obesidad en ratones y están relacionados con un aumento de la extracción energética de las comidas. Cuando A. muciniphila se añade a la microbiota adaptada al frío, el efecto en el aumento de la absorción intestinal es inhibido. Sin embargo, el pardeamiento y la sensibilidad a insulina no se ven alterados por la reposición de esta especie. Trabajos previos también han demostrado que A. muciniphila promueve el adelgazamiento e incrementa el gasto energético en ratones, induciendo un patrón de expresión génica en tejido adiposo sugerente de una mayor oxidación de ácidos grasos  (como podría ocurrir en el caso del pardeamiento). Por lo tanto, el preciso rol de akkermansia en el balance de energía es complejo, y la identidad específica de bacterias pro-pardeamiento, activadas por frío, sigue sin aclararse.

Existen otros aspectos a considerar antes de añadir la obesidad y la resistencia insulínica a la lista de enfermedades que pueden ser susceptibles a una terapia con probióticos o trasplante fecal. Una publicación de los mismos investigadores, sugiere que el tratamiento con antibióticos, que elimina la microbiota intestinal, también induce pardeamiento y pérdida de peso (Nat Med. 2015 Dec;21(12):1497-501). Este hallazgo puede recorrer un largo camino en explicar la observación que los ratones libres de gérmenes son delgados y altamente resistentes a la obesidad inducida por la dieta. Sin embargo, no es un ejercicio sencillo integrar estos resultados con los que muestran que la microbiota adaptada al frío promueve el pardeamiento. Además, la terapia con antibióticos está asociada con el aumento de peso corporal en animales y en humanos, aunque es posible que el tratamiento utilizado por los investigadores no interfiera en el pro-pardeamiento promovido por especies bacterianas en los animales de prueba. 

Alternativamente, el tiempo y duración del tratamiento pueden ser de importancia fundamental en la determinación del resultado final de la terapia con antibióticos, en relación con la adiposidad. También se encuentra la consideración acerca de si la potenciación del pardeamiento en humanos es una estrategia terapéutica viable. Los primeros esfuerzos en esta área han producido resultados mixtos que no han sido tan homogéneos como los observados en roedores. 

Aún así, este trabajo muestra que todavía queda mucho por aprender sobre el microbioma intestinal y sobre cómo integrarlo a la forma en que se concibe el metabolismo del organismo. Por otra parte, se ha provisto de un ejemplo acerca de cómo múltiples órganos y sistemas (en este caso, el tejido adiposo y el intestino) mantener una homeostasis general frente a un desafío ambiental. La accesibilidad del intestino lo hace atractivo para enfoques experimentales para combatir la obesidad y diabetes tipo 2. Sin embargo, futuros estudios deberán revelar la forma en que realmente pueden tratarse estas patologías.