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21 Noviembre 2016

Un segundo aire para linfocitos T durante la infección viral

Durante una infección viral crónica, los linfocitos T CD8 + pueden sufrir un tipo de agotamiento caracterizado por una menor síntesis de citoquinas, una pobre función efectora y una pérdida del potencial de memoria. A pesar de esto, aún son capaces de contener la replicación viral, aunque el mecanismo de esta contención sigue siendo desconocido en su mayor parte. Estudios recientes muestran que un subconjunto de células T CD8 + que sufren extenuación, expresan el receptor de quimioquinas CXCR5, el que tiene un papel crítico en el control de la replicación viral en modelos animales. Además, en pacientes con VIH, se identificó un set poblacional CD8+ CXCR5+ específico para el virus, y su abundancia estuvo en relación inversa con la carga viral. El subconjunto que expresa CXCR5 muestra un mayor potencial terapéutico cuando se combina con un tratamiento anti-PD-L1, que es un receptor inhibitorio de linfocitos T. Estas novedosas investigaciones definen un grupo único de células que escapan de la fatiga celular, observación es de vital relevancia para el control de enfermedades infecciosas crónicas.


Infección viral crónica

Aunque se sabe que las células T luchan contra las infecciones virales crónicas, los requerimientos específicos para estos procesos siguen siendo desconocidos. Recientes estudios publicados en Nature por grupos independientes liderados por Se Jin Im y por Ran He (doi:10.1038/nature19330; doi:10.1038/nature19317) y por otro lado, Yew Ann Leong (doi:10.1038/ni.3543), han identificado una población de células T que expresan las proteínas de superficie CXCR5 y CD8 capaces de controlar estas infecciones.Estas células T CXCR5 + y CD8 +, se localizan en tejidos linfoides secundarios. Estas investigaciones destacan la necesidad de reevaluar la función de subgrupos de linfocitos T CD8 + y su rol para el control de infecciones virales crónicas.

Las células T CD8 + citotóxicas eliminan células infectadas y tumorales a las que se unen mediante el reconociendo de antígenos específicos. Se cree que las células T CD8 + no están presentes en tejidos linfoides secundarios como los folículos, que son ricos en células B productoras de anticuerpos. Los folículos ofrecen un lugar en el que los virus pueden evadir el ataque de los linfocitos T y así crear un reservorio que podría sostener una infección crónica. La expresión de CXCR5 permite a un tipo diferente de células T, conocidas linfocitos T colaboradores (helper) foliculares, migrar hacia un área en los folículos llamada zona de células B. Las células T helper foliculares también expresan el receptor inhibitorio PD-1, y requieren una red específica de factores transcripcionales para su desarrollo. Aunque CXCR5 se ha detectado en una pequeña fracción de células T CD8 + (menos del 2%) en sangre humana y amígdalas, su función no estaba del todo clara. Esto ha sido motivo de interés de estudios más recientes.

Un sistema experimental para estudiar la infección viral crónica es la inoculación a ratones con el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV). Este virus causa un estado conocido como agotamiento inmunológico, en el que las defensas contra la infección se ven comprometidas debido a una menor producción de citoquinas por parte de linfocitos T CD8 +. Además, este estado se caracteriza por una menor proliferación y citotoxicidad de este tipo de células. Esta fatiga de linfocitos T ocurre a través de diversas vías reguladoras de células inmunes, incluyendo aquellas que actúan por medio de la restricción mediada por PD-1 de las respuestas inmunes.

Los autores de los tres estudios anteriormente citados, evidenciaron que durante la fase crónica de la infección por LCMV, hasta el 30% de las células T CD8 + activadas expresaban CXCR5 (figura 1). Se Jin Im y por Ran He, junto a sus respectivos equipos, encontraron que estas células estaban localizadas exclusivamente en los tejidos linfoides, estando además involucradas en el control de la infección. Además, observaron que las células T CXCR5+ CD8 + comparten muchas características y vías reguladoras con los linfocitos T helper foliculares, tales como una elevada expresión de receptores coestimuladores y de factores de transcripción. En contraste, los tres estudios encontraron que la expresión de receptores inhibidores asociados con linfocitos CD8 + T "agotados" se redujo en las células CD8+ que contienen CXCR5 pero no así en aquellas que no expresan este receptor (linfocitos T CXCR5- CD8+). Además, se encontró que la expresión de PD-1 era menor o de nivel similar en células T CXCR5 + CD8 +, respecto a linfocitos T CXCR5- CD8 +.

Estas células T CXCR5-CD8 + agotadas fueron encontrado en toda la 'pulpa roja' y en regiones ricas en linfocitos T conocidas como zonas de células T, en el bazo de ratones infectados. Sin embargo, los tres estudios encontraron que las células T CXCR5 + CD8 + también se localizaban en estas zonas y además en zonas de células B. Los autores además identificaron células T CXCR5 + CD8 + en humanos infectados con el VIH o con el virus Epstein-Barr, los cuales pueden establecer infección viral crónica. Su manifestación, en humanos y ratones produce diferentes respuestas por parte de células T CD8 + dependiendo de si expresan CXCR5. Estudios en ratones mostraron claramente que las células T CXCR5-CD8 + adquirieron características de agotamiento y se distribuyeron a través de los tejidos inmunes y no inmunes, mientras que sus contrapartes se confinaron a tejidos linfoides y mostraron características intermedias entre células T no expuestas a antígenos y células agotadas.

Figura 1: subgrupo de linfocitos T enfocados en la infección viral crónica.

Cuando una célula T que expresa la proteína CD8 se expone a una molécula de antígeno viral específica que reconoce a través de su receptor, se activa y puede eliminar a la célula infectada por el virus que presenta el antígeno. Durante una infección crónica, las células afectadas pueden escapar de la destrucción inducida por linfocitos citotóxicos debido al estado de "agotamiento", en el que proteínas como PD-1 inhiben la activación de las células T. Los virus también podrían escapar a la destrucción en lugares donde las células T están ausentes, como las zonas de células B de los folículos en los ganglios linfáticos. Recientes estudios han identificado una población de células T CD8+ activadas que expresan la proteína receptora CXCR5, capaces de enfocarse en la infección viral crónica. Estas células no están completamente agotadas y podrían estar localizadas en regiones previamente descritas como libres de células T.

Los grupos de Se Jin Im y de Ran He encontraron que las células CXCR5+ CD8+ fueron más efectivas en el control de la infección que las células CXCR5-. La transferencia de linfocitos CXCR5+ CD8+ dirigidas al LCMV a ratones infectados dio como resultado una menor carga viral. Por otro lado, Ran He y sus colegas encontraron que el número de células T CXCR5+ CD8+ en personas con el VIH se correlaciona inversamente con la carga viral en la sangre. Estos resultados sugieren que estas células son las principales responsables de controlar las infecciones virales crónicas tanto en humanos como en ratones.

 Curiosamente, el perfil de expresión de células T CXCR5+CD8+ en ratones, de la investigación de Se Jin Im, reveló una patrón similar al de las células madre sanguíneas. En concordancia con lo anterior, se encontró que las células proliferaron ampliamente y produjeron células T CXCR5-CD8+, indicando que las que si expresan el marcador CXCR5 son entidades tipo células madre y a su vez, precursoras de células T con la capacidad de agotamiento.

La expresión de PD-1 es un determinante clave para el agotamiento de los linfocitos T. Por lo que este punto de chequeo inmunológico enfocado a un tratamiento puede ser utilizado para frenar este tipo de deterioro celular. Como respaldo de lo anterior, este enfoque ya está otorgando  resultados impresionantes como inmunoterapia para varios tipos de cáncer. 

El potenciamiento de la función de las células CXCR5+ CD8+ a través del bloqueo de PD-1 representa un atractivo enfoque para mejorar las terapias para las infecciones virales crónicas. La investigación de Se Jin Im demostró convincentemente que las células CXCR5- CD8+ se encuentran en la pulpa roja del bazo y que son capaces de eliminar células infectadas en esta estructura, pero no en los tejidos linfoides, mientras que las CXCR5+ si pueden ejercer esta función en las zonas de células T de ese tipo de tejido.

Estos estudios, proveen conocimiento acerca de la naturaleza espacio temporal y dinámica de los linfocitos TCD8+ y cómo son capaces de modular respuestas inmunológicas frente a una infección crónica. Los paralelos en los hallazgos entre humanos y ratones, destacan la relevancia de las células CXCR5+ CD8+ durante infecciones prolongadas. Por lo tanto la expansión y potenciamiento de la función de este tipo celular, junto con el bloqueo de PD-1 pueden representar un blanco importante para tratar enfermedades infecciosas. Sin embargo, aún se desconoce si estas células son generadas en respuesta a virus que infectan células no linfoides, como es el caso de la hepatitis B o C. Por ende, será interesante determinar todas las propiedades de estas células de manera de aprovechar al máximo su potencial terapéutico. 

Fuente bibliográfica

Immunology: Cytotoxic T cells that escape exhaustion

Cindy S. Ma & Stuart G. Tangye

Immunology Division, Garvan Institute of Medical Research, Darlinghurst, New South Wales 2010, Australia, and at St Vincent’s Clinical School, University of New South Wales.

doi: 10.1038/nature19428

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