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Inhibición de la motilidad bacteriana

La mantención de la microbiota intestinal separada físicamente de las células epiteliales del hospedero es fundamental para la salud. Una brecha del epitelio puede inducir enfermedades agudas y permitir la infección sistémica. Además, la invasión de bacterias en el epitelio promueve condiciones inflamatorias crónicas, incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal y síndrome metabólico. A pesar de que bacterias móviles parecen estar bien equipadas para superar la  barrera intestinal, Okumura y colegas (Nature. 2016 Apr 7;532(7597):117-21) han descubierto que las células epiteliales del colon secretan una molécula, llamada Lypd8 que inhibe sus flagelos, por lo tanto, mantiene a estos microorganismos potencialmente problemáticos a una distancia segura.

Aproximadamente 100 trillones de bacterias constituyen la microbiota intestinal. En conjunto, ayudan a la digestión, metabolismo, y la inmunidad. La protección del hospedero de la microbiota implica varios mecanismos. En primer lugar, una capa de mucosa proporciona una barrera física; en el colon, esta consiste en una capa interior firme y en una capa luminal más frágil. La gran mayoría de las bacterias del colon están en el lumen y en la capa de mucosa externa. Normalmente, la parte interna está libre de células bacterianas. Sin embargo, esta barrera física por sí sola es insuficiente para restringir totalmente su acceso. El hospedero utiliza una gama de péptidos antimicrobianos, tales como Reg III-gamma, una lectina tipo C que rompe las membranas de bacterias gram-positivas y que es fundamental para mantener la capa  de mucosa interna libre de microorganismos. Pero, dada la capacidad de las bacterias móviles para impulsarse por varios micrómetros por segundo, el organismo requiere de mecanismos de defensa adicionales.

El flagelo, que se compone de polímeros grandes de la proteína flagelina, otorga la motilidad a la célula bacteriana. Una amplia diversidad de bacterias en el intestino son flagelados, y los que pertenecen a la clase Gammaproteobacteria, se vinculan a menudo con enfermedades inflamatorias. El peligro potencial que plantean los microorganismos móviles es mejor apreciado teniendo en cuenta la amplia gama de mecanismos utilizados por el sistema inmunológico para mantenerlos a raya. El sistema inmune innato tiene dos medios para detectar y combatir las bacterias flageladas. La primera consiste en el receptor tipo toll 5 (TLR5), proteína que se expresa en la superficie de células epiteliales y de fagocitos intestinales. Para la detección de flagelina, TLR5 activa la producción de antimicrobianos peptídicos y estimula la secreción de quimiocinas que orquestan el reclutamiento de neutrófilos. El segundo mecanismo implica la participación del receptor tipo NOD, proteína intracelular. Su mecanismo de acción se basa en la activación de un complejo llamado inflamasoma, lo que resulta en la muerte de células infectadas y la liberación de una potente citoquina. La flagelina es también un objetivo importante de la inmunidad adaptativa. De hecho es un blanco predominante de células T y de las células encargadas de la respuesta humoral durante una infección aguda y en la enfermedad inflamatoria crónica. La inmunoglobulina A (IgA) específica para flagelina es esencial para el mantenimiento de los niveles bajos de bacterias flageladas en el intestino. Por otro lado, ratones que han sido diseñados experimentalmente para no presentar alguno de estos mecanismos, son incapaces de limitar espacialmente a las abcterias flageladas y son propensos a desarrollar inflamación. Por lo tanto, el reciente descubrimiento de que Lypd8 restringe el acceso de bacterias flageladas a la capa de mucosa interna del colon, es un notable avance en el entendimiento de la interacción hospedero-microbiota.

Figura 1. Lypd8 custodia a bacterias flageladas.

En ratones normales, la proteína Lypd8 se encuentra en el límite entre las capas de mucosa exteriores e interiores. La microbiota intestinal está presente en el lumen y en la capa de mucosa externa. La proteína Lypd8 se une a los flagelos de bacterias móviles e inhibe su movimiento. En ratones, que mediante ingeniería genética se suprime la expresión de esta proteína, las bacterias flageladas son capaces de penetrar en la capa de mucosa interna.

Lypd8 es secretada por las células epiteliales del colon y se localiza en la interfase entre las capas débiles y gruesas de la mucosa (figura 1). Se encarga de acorralar bacterias móviles, al dirigirse a sus flagelos bloqueando su motilidad. En consecuencia, la capa mucosa firme de ratones que carecen Lypd8 es susceptible a la invasión por bacterias flageladas. En particular, se detectan proteobacterias de los géneros proteus, escherichia y helicobacter, todas implicadas en la inflamación. Aunque su invasión no induce un fenotipo basal obvio, da lugar a ratones altamente propensos al desarrollo de colitis tras ser desafiados químicamente. El hallazgo de que la expresión de Lypd8 es baja en muestras de biopsia de colon de pacientes con afecciones inflamatorias intestinales, es consistente con que esta proteína tiene un rol protector contra esta condición, aunque se requieren de más estudios para determinar este beneficio.

El mecanismo de protección de Lypd8 es único, ya que esta proteína se produce sólo en el colon y es expresada constitutivamente (constantemente), independientemente de si los animales sean portadores o sean capaces de sensar la microbiota intestinal. Por lo tanto las bacterias flageladas, pueden ser un elemento muy antiguo de la microbiota intestinal y puede ser que Lypd8 sea su enemiga desde tiempos remotos. El hecho de que el nivel de expresión de Lypd8 sea constante y no sea regulado dinámicamente apunta a una oportunidad terapéutica: la sobrerregulación de su expresión para mejorar enfermedades inflamatorias crónicas promovidas por microbios intestinales flagelados.