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Anticuerpo quimérico

En los albores del siglo XX, el inmunólogo Paul Ehrlich propuso la idea de las "balas mágicas", en el contexto de la lucha contra las enfermedades que afectan a los seres humanos. Setenta años después, este concepto recibió apoyo  gracias a la tecnología que ha permitido la producción de anticuerpos diseñados para atacar casi cualquier antígeno. En 2016, cinco de los ocho mejores medicamentos de prescripción médica fueron anticuerpos monoclonales (aquellos que se unen a un solo sitio en un antígeno), los que pueden dirigirse específicamente a a virus, bacterias, toxinas y proteínas (go.nature.com/2yidu1o). Recientemente Chenguang Shen y colaboradores (doi:10.1126/scitranslmed.aam5752) describen un potente anticuerpo monoclonal que, en animales, confiere  protección cruzada contra todos los virus de la influenza B. Tal anticuerpo podría proteger a los humanos contra la influenza B y podría ser de gran utilidad para el diseño de vacunas contra la gripe. 

Lo brotes estacionales de las cepas de influenza A y B son responsables de la muerte de hasta 50.000 personas en Estados Unidos cada año (go. nature. com/2ao6jua). Es probable que esta carga de morbilidad se mantenga estable en un futuro próximo, porque las vacunas comerciales disponibles actualmente son óptimas. La aparición ocasional de cepas pandémicas del virus influenza A añade un elemento extra de imprevisibilidad. Típicamente, los virus de influenza A estacionales y pandémicos representan la mayor amenaza para la población, pero la influenza B también puede estar asociada con una alta mortalidad, especialmente en bebés y niños.

Los virus de la influenza se unen  a las células huésped a través de una glicoproteína llamada hemaglutinina, la cual se une a los receptores celulares. Los anticuerpos que se unen a la hemaglutinina viral para evitar este acoplamiento pueden proteger a los animales y a las personas de una infección con el virus. Teóricamente, el tratamiento con tales anticuerpos pueden prevenir y tratar la gripe proporcionándoles a las personas ayuda protección inmediata a corto plazo (inmunidad pasiva).

Actualmente, los virus de la influenza B en circulación pertenecen al linaje Victoria o al Yamagata - los dos se separaron en la década de 1980 de un precursor (ver go. nature. com/2hivvpf). Los anticuerpos que protegen contra las variantes de ambos linajes son altamente deseables. Tres grupos han reportado previamente que los anticuerpos monoclonales humanos que se unen a sitios específicos de las hemaglutininas del virus B pueden proporcionar protección contra múltiples cepas del virus B en ratones. Por lo tanto, Shen y colegas se basaron en estos hallazgos para realizar sus experimentos. 

Los autores inmunizaron a ratones con virus "vivos" influenza B de ambos linajes para desencadenar la producción de anticuerpos. Posteriormente, aislaron cientos de anticuerpos monoclonales producidos a partir de ocho regímenes de inmunización y analizaron la capacidad de cada anticuerpo para bloquear la unión de los virus de la influenza B a las células (midiendo el nivel de hemaglutinación, el conglomerado de glóbulos rojos y partículas virales unidas a través de la hemaglutinina). Los investigadores seleccionaron el mejor anticuerpo, denominado 12G6, y combinaron la región de unión al antígeno de este anticuerpo con la porción Fc de una IgG1 humana, que puede unirse a los receptores en células inmunológicas del huésped para activar el sistema inmune innato de humanos. El grupo utilizó el anticuerpo quimérico resultante, al que llamaron C12G6, para todos los estudios posteriores.

Figura 1. Protección humoral contra los virus de la influenza B.

Chenguang Shen y colaboradores (doi:10.1126/scitranslmed.aam5752) diseñaron un anticuerpo, denominado C12G6, que puede proteger a ratones, y hurones contra múltiples cepas del virus de la influenza B. a, C12G6 se une a una región evolutivamente conservada de la hemaglutinina viral, bloqueando la unión de la glicoproteína a los receptores celulares, lo que previene la entrada y posterior replicación viral. b, inusualmente, C12G6 también parece ejercer efectos antivirales a través de su región Fc. Esta región se une a receptores de Fc en las células inmunitarias, activándolas, evento que precede a la destrucción del virus. Además, la región Fc de C12G6 interactúa con proteínas inmunitarias extracelulares del complemento, llevando a la eliminación del virus.

Chenguang Shen y sus colegas demostraron que C12G6 es un anticuerpo ampliamente protector. Exhibe una actividad hemaglutinante contra los 18 virus de la influenza B que los investigadores evaluaron y mostró una potencia superior a previos anticuerpos de protección cruzada. C12G6 al ser administrado preventivamente, otorga protección en ratones y hurones. Además  proporciona un excelente efecto terapéutico cuando se administran después la infección viral.

Típicamente, un anticuerpo que inhibe la unión de virus tipo influenza a la célula huésped, se adhiere a una región altamente variable en la región de la "cabeza" de la hemaglutinina. C12G6 es diferente, en el sentido de que se une a un punto evolutivamente conservado en la cabeza cerca del sitio de unión al receptor. El grupo demostró que la unión de C12G6 a este sitio interfiere con la unión de todas las cepas del virus B (no sólo una variante específica) a las células, dando una explicación para la amplia actividad del anticuerpo (figura. 1a).

Posteriormente, los autores mostraron que C12G6 puede inhibir la replicación del virus no sólo neutralizándolo sino que también activando proteínas con funciones antivirales del sistema inmunológico a través de mecanismos mediados por Fc. (figura 1b). En particular, C12G6 exhibe citotoxicidad dependiente del complemento, en la que la unión de la región Fc de los anticuerpos por proteínas llamadas factores del complemento, desencadena una reacción cascada de señalizaciones extracelulares que conduce a la degradación del virus. C12G6 también estimula la citotoxicidad mediada por células dependiente de  anticuerpos (ADCC), en la que los receptores Fc de las células inmunitarias se activan mediante la unión del anticuerpo, promoviendo una respuesta inmune directa desde la que conduce a la eliminación del virus.

La capacidad de C12G6 para bloquear la hemaglutinación de las células y conseguir ADCC es muy inusual. Anteriormente se ha se ha descrito que la inhibición de la hemaglutinación por  los anticuerpos bloquea la activación óptima de células inmunitarias y por lo tanto no induce a una ADCC. Por ende, se necesita más  investigación para explicar esta discrepancia.

Finalmente, será valioso averiguar si la "cabeza" de una hemaglutinina del virus influenza B puede ser desarrollada para su uso como vacuna. De ser así, la región de la cabeza de la hemaglutinina utilizada necesitaría inducir el sistema inmunológico humano para producir altos títulos de anticuerpos con propiedades similares a las de C12G6, y proporcionar una protección inmunológica amplia y duradera.