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29 Febrero 2016

Reparación proteica para el corazón

La dilucidación de factores que activen la regeneración cardíaca tras un infarto representa un gran desafío científico y terapéutico. Dada la alta mortalidad causada por la insuficiencia cardíaca, es de suma importancia encontrar nuevas alternativas que permitan reponer las células del músculo cardíaco que se dañan o son eliminadas. Intentos enfocados en restablecer cardiomiocitos mediante células madre adultas han sido poco eficaces en esta tarea, debido al bajo grado de diferenciación alcanzado. Nuevos enfoques más alentadores dan cuenta del uso de factores endógenos, como proteínas expresadas por este tipo celular. Una de ellas es la proteína tipo folistatina 1 (FSTL1), que en eventos isquémicos y de insuficiencia, logra elevar sus niveles, promoviendo un mejora de la condición. En recientes estudios realizados en ratones con daño cardíaco, a modo de potenciar este mecanismo de reparación, se utilizó un parche de colágeno cargado con la proteína FSTL1, causando un aumento de la proliferación de cardiomiocitos, fenómeno no logrado previamente con las terapias disponibles. Este diseño biológico, promovió una reposición de la función cardíaca, reducción de cicatrices y una angiogénesis, lo que genera altas expectativas para su aplicación en humanos.


FST1 e infarto de miocardio

La insuficiencia cardíaca (IC), principal causa de muerte en naciones industrializadas, es provocada por un daño o pérdida de células del músculo cardíaco, conocidas como cardiomiocitos. En una reciente publicación (doi: 10.1038/nature15372), se describe una estrategia para restaurar estas células. Específicamente, se reportó que el aumento de los niveles de la proteína tipo folistatina 1 (FSTL1) derivada del epicardio, agotados después de un infarto de miocardio, promueve la reparación del miocardio y su regeneración, mediante la estimulación de la capacidad proliferativa de los cardiomiocitos existentes (fig. 1).

Normalmente, los cardiomiocitos en mamíferos adultos proliferan a un ritmo muy bajo (aproximadamente un 1% sufre división celular anualmente). Durante una lesión isquémica - por ejemplo, un infarto de miocardio - la tasa de división aumenta, pero sigue siendo insuficiente para compensar la pérdida de este tipo celular, resultando en daño a los tejidos. El área de cicatrización tisular se propaga gradualmente, y esta expansión (denominada remodelación) conduce finalmente a una IC. Los enfoques terapéuticos dirigidos a restablecer el miocardio utilizando células madre adultas o pluripotentes son de considerable interés, pero el ineficaz alojamiento de estas células en el corazón y su falta de diferenciación en cardiomiocitos han llevado a decepcionante resultados. Los esfuerzos para estimular mecanismos de regeneración endógenos representan una alternativa atractiva como estrategia terapéutica.

Se ha establecido que señales derivadas del epicardio, tienen un efecto importante en la regeneración cardiaca. Entre estas señales están factores secretados conocidos como cardioquinas, que ejercen su función reparadora de forma auto o paracrina. FSTL1 es una cardioquina glicoproteica y miembro de la familia de proteínas folistatina. Normalmente es expresada en cardiomiocitos, células vasculares, y fibroblastos, incrementándose durante una lesión isquémica e insuficiencia cardíaca. Se une, e inhibe a miembros de la superfamilia proteica de factores de crecimiento transformante beta (TGF - β). 

Adicionalmente, se ha demostrado que el aumento del nivel de FSTL1 en el corazón induce un efecto cardioprotector  frente a la lesión isquémica, debido a que eleva la supervivencia de los cardiomiocitos y estimula la angiogénesis (formación de vasos sanguíneos) a través de la fosforilación de un factor llamado AKT, sin aumentar la formación de nuevos cardiomiocitos. Sin embargo, el estudio de Ke Wei y colegas (doi: 10.1038/nature15372) mostró que las células ubicadas en la superficie epicárdica del corazón de ratón expresan y secretan Fstl1, lo que posteriormente puede desencadenar un aumento de la tasa de división de cardiomiocitos. Debido a que la expresión epicárdica de Fstl1 desaparece del área del infarto en respuesta al daño isquémico, los autores plantearon la hipótesis de que la reconstitución epicárdica de Fstl1 puede restaurar la función mediante el aumento del número de cardiomiocitos. Cuando un parche de colágeno diseñado por bioingenería, cargado con FSTL1 humana purificada, se dispuso en la superficie epicárdica del corazón infartado de ratones, se promovió una mejora de la supervivencia y función cardiaca (fig. 1). Estos efectos coincidieron con una reducción de  cicatrices, un aumento en la formación de nuevos vasos, y un aumento en el número de cardiomiocitos, en comparación con corazones sin el parche de colágeno. Estos datos indican que la entrega epicárdica de FSTL1, puede restaurar parcialmente el tejido cardíaco dañado después del infarto de miocardio, potenciando múltiples aspectos de la regeneración y reparación cardíaca.

Figura 1. Recuperación de un infarto de miocardio.

El infarto de miocardio provoca la pérdida de cardiomiocitos, lo que conduce a una inhibición de la función cardíaca. Ke Wei y colegas encontraron que las células situadas en la superficie epicárdica normalmente expresan un factor tipo folistatina 1 (Fstl1), que se pierde en respuesta a un infarto. La restauración de esa pérdida, con el uso de un parche de colágeno obtenido por biotecnología, cargado con FSTL1 humana purificada, mejoró la supervivencia y función cardíaca en ratones tras un infarto de miocardio.

El origen epicárdico de Fstl1 parece ser clave para la inducción del efecto cardioprotector. Ni el aumento natural de Fstl1 en otros tipos celulares en respuesta a un infarto de miocardio ni su sobreexpresión transgénica en cardiomiocitos tiene un efecto similar sobre la regeneración del corazón. Una posible explicación para este fenómeno, es la glicosilación postraduccional dependiente del tipo celular. El estado de glicosilación, que se determina por el tipo y cantidad de residuos de azúcar unidos a Fstl1, difiere entre la proteína epicárdica y la derivada de cardiomiocitos, afectando su función.

Actualmente, están emergiendo estrategias basadas en biomateriales para el tratamiento de lesiones cardíacas, independiente de terapias o en combinación con células o señales que inducen regeneración. Tras un infarto de miocardio, estos biomateriales pueden fortalecer el tejido dañado y prevenir el remodelamiento patológico, así como la progresión hacia una IC. Además de proporcionar apoyo biomecánico, estos parches se pueden cargar con factores que promuevan la regeneración del tejido miocárdico en corazones infartados. Ke Wei y colegas, usaron un parche de colágeno que entrega FSTL1, el que se degrada con el tiempo. Pese a que este material cargado tiene efectos beneficiosos sobre la fibrosis, angiogénesis y la división de cardiomiocitos, en comparación con el parche solo, el apoyo biomecánico proporcionado por el material, tiene ciertos beneficios después de la lesión del miocardio, tal vez contribuyendo a que el sitio sea más susceptible a la regeneración.

Otras ideas sobre la baja regulación epicárdica de Fstl1 en respuesta a un infarto de miocardio, así como su modulación en el tejido cardíaco, en especies que pueden regenerar sus corazones (como los anfibios), o el estado de glicosilación específico de Fstl1, pueden contribuir en la interpretación de resultados obtenidos por los investigadores. Mientras tanto, sus hallazgos, que también incluyen una descripción de datos preliminares obtenidos en la entrega de FSTL1 en un modelo porcino de infarto de miocardio, apuntan hacia una intrigante oportunidad.

Fuente bibliográfica

Cardiac Repair after Myocardial Infarction

Eva van Rooij, Ph.D.

Hubrecht Institute, Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences, and the Department of Cardiology, University Medical Center — in Utrecht.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1512011

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