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LPS y supresión inflamatoria

A pesar de la creciente disponibilidad de antagonistas altamente específicos para linfocitos T-helper tipo 2 (Th2), el asma atópico  sigue siendo una causa importante de morbilidad entre niños y adultos, pudiendo requerir de tratamiento por toda la vida. Los estudios prospectivos de cohorte de nacimiento han mostrado que el asma por lo general comienza a desarrollarse durante la infancia o tiempo después. Sin embargo, cada vez más, el interés está volcado hacia la prevención de este trastorno respiratorio, enfocándose en la progresión durante la fase inicial en la niñez. De acuerdo con lo anterior, existe una preocupación internacional en la disección epidemiológica de "experimentos de la naturaleza", lo que implica el análisis de la resistencia natural al asma y alergia entre niños nacidos en hogares en el norte de Europa, criados con productos lácteos de la agricultura tradicional. La identificación de polvo rico en microbios procedente de animales de granja, con altos niveles de lipopolisacáridos (LPS) bacterianos como uno de los mediadores principales de un efecto protector, refleja hallazgos de estudios anteriores, en los que se ha establecido una relación inversa entre el LPS en el polvo del hogar y la prevalencia de alergia en niños de ciudad. Estos descubrimientos, han impulsado investigaciones acerca de  mecanismos que subyacen a esta relación con el fin de desarrollar terapias preventivas para el asma.

Martijn J. Schuijs y sus colegas describieron recientemente un estudio diseñado para dilucidar los mecanismos moleculares que sustentan el efecto del polvo. Concentrándose en el componente del asma atópico, mostraron que un primer paso fundamental en el proceso de sensibilización al ácaro del polvo doméstico es la activación de las células de las vías respiratorias inducida por alérgenos mediada por el receptor tipo Toll 4 (TLR4) epitelial. Esto provoca la secreción de quimioquinas como CCL20 y del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), ambos necesarios para el reclutamiento y la maduración funcional de células dendríticas (DC) de la mucosa (figura 1). Estas células son responsables de la vigilancia inmunitaria local. Un subconjunto de estas células, media el transporte de alérgenos inhalados hacia los ganglios linfáticos, donde el alérgeno promueve respuestas específicas por parte de las células de memoria Th2 que conducen a la producción de IgE en futuros eventos de exposición al alérgeno (por ejemplo, ácaros del polvo). Otro subconjunto de células responsables de la vigilancia inmune local, reside en la mucosa de las vías respiratorias y activa células de memoria tipo  Th2, que a su vez secretan citoquinas que impulsan la inflamación de las vías respiratorias superiores, característica de la respuesta asmática de fase tardía.

En concordancia con hallazgos epidemiológicos anteriores, los autores observaron que en ratones, la exposición de las vías respiratorias a LPS antes o durante el contacto con el  alérgeno, atenúa marcadamente el patrón tipo asmático de respuestas proinflamatorias debidas a la inhalación de ácaros. Pero también, esto se vinculó a una reducción de la activación funcional de células dendríticas locales, fenómeno mediado por CCL20 y GM-CSF. Además, mostraron que la exposición a lipopolisacáridos suprime la capacidad de respuesta de células epiteliales de las vías respiratorias mediada por TLR4 y esta supresión es dependiente de la atenuación de la señalización del factor nuclear kappa B (NF-kB). Los autores atribuyeron el efecto protector del LPS a un aumento en la síntesis de la enzima A20, un atenuador de NF-kB, en células epiteliales de las vías respiratorias. (A20 es codificado por Tnfaip3).

Figura 1. Supresión de la respuesta inflamatoria debida a la exposición a ácaros del polvo

La sensibilización a los ácaros del polvo doméstico (HDM, por sus siglas en inglés) y la subsiguiente respuesta T-helper tipo 2, mediada por la inflamación de las vías respiratorias, puede ser amplificada por la activación de respuestas innatas al alérgeno en células epiteliales de las vías respiratorias, lo que es desencadenado por receptores tipo Toll 4 (TLR4) (panel A). La señalización mediada por este receptor resulta en la activación del factor nuclear kappa B (NF-kB), que a su vez activa genes epiteliales (por ejemplo, TNFAIP3) que codifican mediadores proinflamatorios, incluyendo la quimioquina CCL20 y el factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF). Estos mediadores son responsables del reclutamiento y la maduración funcional de precursores de células dendríticas (DC) de la mucosa. Inicialmente, las DC tienen un efecto limitado por la capacidad de producir una respuesta inmune local dada por células T. En respuesta a estas señales epiteliales, la red de células dendríticas locales sobrerregula la activación de las células T, promoviendo potentes vías inflamatorias dependientes de respuestas tipo Th2 asociadas al asma si la exposición a los HDM continúa. Un feedback negativo interno, que involucra la coexpresión del atenuador de NF-kB, A20, enzima codificada por TNFAIP3, opera en función de poder modular la producción de GM-CSF y CCL20. Sin embargo,los niveles basales de expresión de A20 pueden ser insuficientes para inhibir de manera efectiva estas respuestas a los HDM corriente abajo. En el modelo descrito por Schuijs y colegas (panel B), la exposición concomitante a lipopolisacáridos bacterianos (LPS) (u otros ligandos de TLR4 derivados de microorganismos) favorece la expresión de A20 a niveles que suprimen esta vía inducida por los ácaros, truncando efectivamente el loop de amplificación impulsado por células epiteliales.

Posteriormente, experimentos con cultivos de la interfaz aire-líquido epitelial bronquial humana, revelaron una asociación inversa similar entre la estimulación mediada por LPS sobre la producción de GM-CSF y la activación del gen TNFAIP3. Esta relación, se examinó en un estudio de casos y controles, en el que se observó una deficiencia relativa en la producción de ARNm específico de A20, mediada por LPS, en personas con asma versus individuos sanos. Para poder explicar esta relación causal, los autores observaron una asociación positiva entre un polimorfismo en TNFAIP3 y la susceptibilidad al asma en participantes de un estudio multidisciplinario para identificar factores genéticos y ambientales causantes de asma y alergia en población infantil del centro de Europa.

En conjunto, estos hallazgos representan un impresionante cuerpo de evidencia que apoya la idea de que la producción de A20 por células epiteliales juega un papel importante en la protección contra el asma, postulando a A20 como una posible diana terapéutica. De todas formas los autores agregaron una nota de advertencia a su discusión, debido a experimentos en ratones en los que la expresión de A20 fue selectivamente eliminada en células del epitelio pulmonar. Los investigadores observaron que mientras esta eliminación anulaba la protección mediada por LPS, solamente se evidenció una supresión parcial de CCL20 y de GM-CSF, lo que sugiere la existencia de otros mecanismos moleculares a través de los cuales los lipopolisacáridos inhiben el trastorno respiratorio.

Esta aparente heterogeneidad no es inesperada y refleja la compleja naturaleza de las vías de causalidad reportadas en la literatura sobre el asma, especialmente en relación al papel de los estímulos microbianos ambientales sobre estos procesos. En particular, se ha hecho evidente que las vías inflamatorias asociadas a la atopia desencadenadas por alérgenos del aire, pueden interactuar con las respuestas contra infecciones virales respiratorias comunes en estadíos tempranos de la vida del hospedero, dando lugar a importantes aumentos del riesgo de asma. Por otra parte, estas interacciones son a su vez moduladas por el equilibrio entre bacterias patógenas y comensales presentes en las vías respiratorias superiores en el inicio de infección. Incluso, la diversidad de ambos tipos de bacterias y especies de hongos presentes en el polvo, se ha identificado como un factor determinante para la actividad protectora contra el asma, sugiriendo la participación de múltiples mecanismos gatillados por receptores de reconocimiento de patrones microbianos. Finalmente, amerita una detallada investigación la posibilidad de que TNFAIP3 y su producto, A20, puedan ser parte de un vía final común que media estos efectos.