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05 Diciembre 2016

Protección génica para alargar la vida

En modelos animales para el estudio del envejecimiento, ratones deficientes en un gen clave para la reparación del daño sufrido por el ADN (Ercc1) evidencian numerosas características de envejecimiento acelerado que reducen su vida. También exhiben una respuesta de supervivencia, que suprime el crecimiento y mejora el mantenimiento celular. Tal mecanismo se asemeja a la respuesta antienvejecimiento inducida por una restricción dietética (también conocida como restricción calórica). En un reciente estudio, una limitación de alimentos logra triplicar la esperanza de vida promedio de ratones progeroides, lo que retarda fuertemente numerosos aspectos del envejecimiento. Estos hallazgos establecen a animales deficientes en el gen Ercc como un organismo modelo de gran alcance para investigar posibles intervenciones, y revelan una forma para reducir el daño endógeno del ADN. Además otorgan información valiosa para mejorar la comprensión del mecanismo molecular implicado en la restricción dietética y sugieren un rol como terapia para los síndromes progeroides en humanos asociados a la inestabilidad del genoma.


Alimentación restringida

La acumulación de daños en el ADN es un efecto secundario inevitable de la vida, y una de las principales causas de envejecimiento del organismo. Problemas en la reparación del material genético conducen a daños persistentes del ADN, causando trastornos relacionados a la edad y un acortamiento de la vida. En humanos, esto puede manifestarse como síndromes progeroides, en los que niños o adultos envejecen a tasas muy aceleradas. En un reciente estudio publicado en la revista Nature (Nature. 2016 Aug 24;537(7620):427-431) Vermeij y colaboradores demuestran que un grado moderado de restricción dietética aumenta considerablemente la vida de dos modelos animales para el estudio de estos síndromes humanos.

Las cepas de ratón utilizadas por los autores albergan mutaciones en genes implicados en un proceso de restauración del ADN llamado reparación por escisión de nucleótidos (NER). En una de las cepas, una mutación reduce la producción de la proteína ERCC1, que normalmente forma un complejo con una enzima endonucleasa para generar roturas en la hebra de ADN y escindir las secuencias dañadas. Las mutaciones que afectan a ERCC1 pueden causar tres enfermedades en los seres humanos: trastornos de envejecimiento acelerado como el síndrome de Cockayne y el síndrome progeroide XFE, y la xerodermia pigmentosa, en la cual las personas son sensible al daño del ADN por la luz del sol. En la otra cepa de ratón, una mutación inhibe la producción de otra endonucleasa, denominada XPG. Las mutaciones en XPG humanas se pueden presentar como xerodermia pigmentosa y como síndrome de Cockayne.

Previamente se ha demostrado que los ratones portadores de tales mutaciones en Ercc1 muestran muchas de las respuestas metabólicas al estrés que se ven en animales sanos sometidos a una restricción dietética- en ambos, vías biológicas implicadas en el mantenimiento fisiológico están potenciadas a expensas del crecimiento. Se cree que esto es una respuesta de supervivencia que ayuda a proteger los ratones deficientes en NER. Vermeij y sus colegas, por lo tanto investigaron si la restricción dietética podría mejorar estos respuestas en sus modelos animales. De hecho, una restricción del 30% condujo a un aumento de la esperanza de vida en ambas cepas de ratón, en comparación con sus respectivos hermanos que tuvieron acceso ilimitado a los alimentos (aquellos alimentados ad libitum).

Una debilidad de muchas investigaciones sobre la restricción dietética es su incapacidad para dilucidar los rasgos fisiológicos y estructurales del organismo en estudio, que en conjunto se pueden utilizar para estimar una esperanza de vida beneficiosa. El estudio de Vermeij y colegas es una excepción muy bienvenida debido a que investiga una amplia gama de rasgos, incluidos los relacionados con el cerebro y sistema neuromuscular, que son especialmente vulnerables a los trastornos debidos a daños en la reparación del ADN. Un hallazgo sorprendente fue que los ratones mutantes sometidos a dieta restringida mantuvieron un 50% más de neuronas que los alimentados ad libitum. Además, los marcadores de daños en el ADN se redujeron en los primeros animales (figura 1), y los perfiles transcripcionales fueron mejor preservados.
 

Figura 1: vivir mejor por más tiempo.

a, La reparación por escisión de nucleótidos (NER) es un proceso por el cual el daño en el ADN es reparado. Los ratones que albergan mutaciones genéticas en los genes Ercc1 o Xpg son deficientes en NER. El daño del ADN se acumula, la señalización a través de la proteína IGF1 se suprime y los ratones envejecen a una tasa acelerada. Las vías por las que estos procesos influyen en el envejecimiento no están claras (flechas discontinuas).b, Vermeij y colegas reportaron que la restricción dietaria de ratones deficientes en NER reduce el daño en el ADN y suprime la señalización de IGF. El promedio de vida de los animales aumenta significativamente en comparación con su contraparte, los que comen libremente, y de esta forma permanecen sanos por mucho más tiempo.

Adicionalmente, hubo otros hallazgos interesantes. Por ejemplo, los autores demostraron que en ratones deficientes en ERCC1 alimentados a voluntad, los genes que codifican proteínas grandes estaban más dañados que aquellos codificantes para proteínas pequeñas. Este fenómeno tiene sentido, porque se produce un daño aleatorio en el ADN. Como tal, los genes largos sufren, de manera estocástica, desproporcionadas cantidades de daños. Otro hallazgo interesante fue que el peso de ratones deficientes en NER alimentados ad libitum disminuyó gradualmente en el tiempo, y además se observó que estos animales murieron cuando llegaron alrededor del mismo peso que los mutantes a los que se les restringe su alimentación, quienes inicialmente pierden peso ráídamente, pero mantienen posteriormente un peso constante. Una vez más, esto tiene sentido debido a que la pérdida de peso en los mutantes alimentados ad libitum refleja una disminución fisiológica, mientras que la pérdida inicial de peso relacionada con la restricción dietética programada en realidad potencia su fisiología.

La restricción dietética se ha vinculado con la extensión de la esperanza de vida en muchas especies animales. En el envejecimiento normal, sus efectos son modulados principalmente a través de la inhibición de las vías de señalización celulares de IGF1 y mTOR, que tienen participación en la detección de nutrientes. La señalización de IGF ya se encuentra suprimida en ratones con deficiencia de NER, de forma que es sorpresivo que los defectos observados en estos animales puedan ser rescatados por la restricción dietética. Sin embargo, los autores confirmaron que las vías de  IGF1 y mTOR se suprimen en los mutantes con restricción dietética, lo que indica que la represión de las vías modula la extensión de la vida, al menos en parte.

Pero, ¿cómo la restricción dietética es capaz de reducir la acumulación de daño en el ADN? A pesar de que Vermeij y colegas plantean que es inconcebible que haya un rol para las vías compensatorias que mejoren la reparación del ADN, es una especulación que merece más investigación. Los autores también especulan que existe una respuesta exacerbada al daño del ADN en animales con deficiencia de NER, tal vez como parte de un aumento de la respuesta del organismo a varias señales de estrés.

Otra observación que podría apuntar hacia un mecanismo para la reducción del daño del ADN dependiente de la restricción dietética es que las respuestas al estrés se encuentran aumentadas en ratones deficientes de ERCC1. Tales respuestas al estrés son moduladas, en parte, por la señalización de mTOR. De todas formas, el estudio fortalece la evidencia que apoya la idea que la inestabilidad genómica es un mecanismo importante relacionado a síndromes progeroides en humanos. Además, una restricción dietaria modesta podría ser rápidamente probada en pacientes con que sufren estas condiciones. No hay duda de que estos resultados conducirán a  ensayos clínicos y posiblemente al diseño de inhibidores de mTOR, en pacientes con síndromes progeroides que involucran defectos en la reparación del genoma. 

Fuente bibliográfica

Ageing: Dietary protection for genes

Junko Oshima and George M. Martin

Department of Pathology, University of Washington, Seattle, Washington 98195, USA.

doi:10.1038/nature19427

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