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Cáncer de mama metastásico

Los tumores que representan una amenaza temprana de recurrencia, tienen tasas de proliferación más altas y son más propensos a haber tenido un daño a su maquinaria de reparación del ADN, en comparación a tumores que probablemente no volverán a aparecer. Los residuos de células tumorales que luego se convierten en metastásicas pueden pasar a través de una "fase latente" que se caracteriza por el cese de la proliferación y por la activación de mecanismos de supervivencia.

La capacidad para erradicar células tumorales en el momento del diagnóstico por medio de quimioterapia adyuvante estándar reduce la probabilidad de recurrencia, pero la quimioterapia administrada como terapia neoadyuvante (antes de la cirugía de resección) revela cuáles son los tumores que responden y los que no lo hacen (figura 1). Sin embargo, como muestra un reciente estudio llevado a cabo por Karagiannis y colaboradores (doi: 10.1126/scitranslmed.aan0026) muestra que la terapia estándar está lejos de ser perfecta, y los mecanismos de supervivencia de células tumorales resistentes aún no son comprendidos en su totalidad.

El microambiente de las metástasis "exitosas" probablemente proporciona un nicho de protección en el cual los tumores evaden el tratamiento. Los autores reportaron que en ratones modelo de cáncer de mama, la quimioterapia aumentó la infiltración intratumoral mediante macrófagos perivasculares que expresan altos niveles del receptor de angiopoietina TIE2 y factores de crecimiento endotelial vascular (ambos requeridos para la intravasación).

El tratamiento también promovió permeabilidad vascular y aumentó la la proporción de células migratorias que expresan la proteína MENA (mammalian-enabled protein) que regula la estructura de actina y la motilidad celular. Los autores habían observado previamente que MENA se expresa en células tumorales que son propensas a la metástasis en modelos de ratón. Estos efectos fueron vistos con medicamentos paclitaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida, que forman parte de los regímenes estándar de quimioterapia neoadyuvante.

Figura 1. Cáncer de mama - Muchos tipos de tumores, muchos resultados.

La clave para administrar la terapia apropiada y lograr resultados libres de enfermedad en los pacientes radica en entender la biología de la enfermedad al momento del diagnóstico. La evidencia emergente sugiere que hay tumores que tienen un riesgode recurrencia ultralento, lo cual puede ser identificado en el diagnóstico mediante una prueba multigénica. Las mujeres en riesgo de diseminación distante de su enfermedad pueden clasificarse como pacientes en peligro de recidiva tardía (principalmente mujeres con enfermedad positiva para receptores hormonales [HR]), para las cuales la quimioterapia puede tener poco efecto, y como pacientes en riesgo de recurrencia temprana, para las cuales los regímenes basados en quimioterapia son el tratamiento estándar. En mujeres cuyos tumores desaparecen completamente en respuesta al tratamiento neoadyuvante, tienen una excelente supervivencia a largo plazo. Un estudio reciente de Karagiannis y colegas demostró que la implicancia del microambiente tumoral de la metástasis (TMEM) es un determinante clave para una pobre respuesta a la quimioterapia neoadyuvante, lo cual puede contribuir a encontrar estrategias para dirigirse a los mecanismos de la resistencia y mejorar la  probabilidad de obtener una respuesta completa y supervivencia libre de metástasis. HER2 denota receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano.

Los investigadores también estudiaron el microambiente de metástasis y la expresión de MENA en muestras de tumor obtenidas antes y después de la quimioterapia  neoadyuvante en 20 mujeres, todas con un tumor residual después de este tratamiento. Encontraron que tanto la densidad del microambiente  tumoral como la expresión del gen de MENA habían aumentado en comparación a los niveles encontrados previo a la terapia y por lo tanto, infirieron que un mecanismo inherente al nicho tumoral podía estar en juego en algunos tumores que no responden satisfactoriamente a la quimioterapia neoadyuvante.

También se han descrito otros mecanismos para la metástasis. Por ejemplo, se ha demostrado que células tumorales positivas para receptores de progesterona en lesiones primarias tempranas secretan Wnt 4 y el ligando de receptor activador para el factor nuclear κ B (RANKL) poco después de la expresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Tales eventos facilitan la diseminación hacia la médula ósea, un proceso paralelo a la difusión de células tumorales desde lesiones primarias establecidas que ocurre con cambios e interacciones genéticas distintas con el microambiente. Estos datos permiten plantear la hipótesis de que las semillas de la metástasis se siembran en una etapa muy temprana del desarrollo tumoral primario.

Algunos investigadores han interpretado los datos comunicados por Karagiannis y colegas y han sugerido que la quimioterapia neoadyuvante causa metástasis en pacientes con cáncer de mama. Los pacientes pueden preguntarse si la quimioterapia neoadyuvante aumenta su probabilidad de morir de cáncer de mama y si debería ser parte del cuidado estándar. La evidencia clínica debería disipar tales preocupaciones.

En general, entre el 13 y el 50% de las mujeres con cáncer de mama alto riesgo tienen una respuesta patológica completa después de la quimioterapia neoadyuvante estándar; el pronóstico a largo plazo libre de enfermedades es mejor en las mujeres que tienen una respuesta completa. Por otra parte, ensayos prospectivos y aleatorizados han demostrado que la adición de un taxano a los regímenes basados en antraciclina aumenta las probabilidades de una respuesta patológica completa y de supervivencia libre de metástasis distante, especialmente entre mujeres con tumores más agresivos. De hecho, la relación entre la respuesta patológica completa y una mejor supervivencia es una de las principales razones por las que el tratamiento neoadyuvante se ha convertido en un foco de desarrollo de medicamentos.

A la inversa, la enfermedad residual después de la cirugía es predictor de resultados deficientes. En ensayos y metanálisis, se ha asociado la enfermedad residual con un mayor riesgo de enfermedad metastásica. Dado que Karagiannis y colegas evaluaron sólo a las mujeres con la enfermedad residual, una conclusión más apropiada es que han identificado un mecanismo trazable de resistencia a la quimioterapia neoadyuvante, para la cual una clase de medicamentos experimentales (aquellos que inhiben a TIE2) puede resultar efectiva.

De este modo, el estudio debería motivar a los pacientes y clínicos para adherirse a las terapias estándar en vez de evitarlas, y participar en ensayos que prueben nuevos tratamientos diseñados para superar la resistencia y prevenir las metástasis.