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Translocación y autoinmunidad

¿Cómo puede ser que una sustancia como las heces, sea también la clave para el bienestar de pacientes? Las bacterias fecales son esenciales para la vida, y los humanos no están solos en su dependencia del mundo microbiano. La mosca de la fruta requiere ácido acético de Acetobacter pomorum. El calamar bobtail necesita la luminiscencia de Vibrio fischeri para sobrevivir. La termita no puede digerir la madera sin trichonympha, un género de protozoo intestinal simbiótico.

Los humanos también dependen de la microbiota. Las bacterias en nuestro intestino no sólo pueden eliminar los residuos, sino también "educan" al sistema inmunológico, regulan los niveles de neurotransmisores, y sintetizan nutrientes esenciales como la vitamina K. La perturbación (o disbiosis) de este ecosistema balanceado puede provocar enfermedades, mientras que la corrección de la disbiosis tiene un carácter preventivo.

Dada la complejidad del microbioma, que comprende trillones de bacterias, algunas de las cuales no pueden actualmente ser cultivadas en laboratorio, el establecimiento de vías causales entre bacterias y la enfermedad no es una tarea fácil. Por lo tanto, es notable que Manfredo Vieira y colaboradores (DOI: 10.1126/science.aar7201) hayan reportado que la bacteria grampositiva Enterococcus gallinarum tiene un papel causal en la generación de lupus eritematoso en ratones (figura 1).

Los autores primero encontraron que los antibióticos orales, como la vancomicina y la ampicilina, extienden la esperanza de vida de los ratones propensos al desarrollo de lupus. Además de mejorar la supervivencia, los animales tratados tuvieron títulos séricos más bajos de anticuerpos contra los autoantígenos. El título elevado de estos anticuerpos es un sello distintivo del lupus sistémico. A continuación, los autores estudiaron la permeabilidad intestinal de los ejemplares tratados. El incremento de la permeabilidad del intestino es característico de la enfermedad inflamatoria intestinal, pero también lo es en patologías como la diabetes, artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante.

Los maratonistas también tienen un aumento transitorio en la permeabilidad intestinal. Los ratones propensos al lupus presentaron aumento de este fenómeno y una reducción de los niveles de las proteínas que componen las uniones estrechas (adherencias intercelulares) en el epitelio intestinal. Antibióticos como la vancomicina, que elimina E. gallinarum, disminuyen la permeabilidad en el intestino.

La absorción de sustancias bacterianas desde el intestino hacia la circulación es un fenómeno aceptado. Las endotoxinas bacterianas y los peptidoglicanos son reconocidos por los receptores del hospedero. Estas proteínas receptoras son parte integral del sistema inmunológico innato. Por lo tanto, la fuga de productos bacterianos del intestino tiene el potencial para inducir inflamación. Manfredo Vieira y colegas reportaron que las bacterias vivas, predominantemente E. gallinarum, escapan del intestino del ratón y se pueden aislar para su cultivo a partir de venas mesentéricas, ganglios linfáticos y el hígado.

E. gallinarum tiene algunas propiedades que la distinguen de varias otras bacterias intestinales. Induce un aumento en los niveles de células dendríticas plasmocitoides, fuente de interferón-α, que participa en la patogénesis del lupus. E. gallinarum también induce a las células hepáticas de cultivo a producir más interferón-α y a sintetizar beta-2 glicoproteína, una proteína a la que se dirigen los anticuerpos en el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos.

Figura 1.Eventos viscerales en un modelo de ratón de lupus.

Manfredo Vieira y colegas (DOI: 10.1126/science.aar7201) reportaron recientemente que Enterococcus gallinarum contribuye al lupus en ratones. En el panel A, en un ratón propenso al lupus, E. gallinarum se traslada del intestino al hígado. Las consecuencias incluyen aumentos en la permeabilidad intestinal, en la producción de autoanticuerpos anti ADN de doble cadena, ARN, o beta-2 glicoproteína 1. Además, induce la síntesis de interferón-α, la producción de linfocitos Th17 y eventualmente la muerte. En el panel B, también en un ratón propenso al lupus, bacterias como Bacteroides thetaiotamicron y E. faecalis, no se translocan del intestino al hígado. En el panel C, el tratamiento de un ratón propenso al lupus con antibióticos o la inmunización del animal contra E. gallinarum previene la translocación y limita los efectos patógenicos. En el panel D, en un ratón sano, E. gallinarum no se transloca del intestino al hígado. En el panel E, un ratón sano es colonizado sólo con E. gallinarum, ocurre translocación, y el ejemplar exhiben desarrollo de algunos de los cambios característicos del lupus. En el panel F, en un animal sano, la infección por salmonella resulta en una translocación al hígado, pero no se desarrollan cambios similares al lupus.

Los autores no pudieron cultivar bacterias desde venas mesentéricas de ratones saludables. Sin embargo, el intestino delgado de esos mismos ejemplares que fueron colonizados únicamente con E. gallinarum se volvieron permeables, y estos ratones produjeron anticuerpos anti ADN de doble cadena. Mientras que otras bacterias intestinales como salmonella, también causan filtración y translocación al hígado, la colonización intestinal por este microorganismo no se asocia con la producción de autoanticuerpos y con las características patológicas del lupus. 

Los autores también estudiaron un pequeño grupo de pacientes con lupus y otro con hepatitis autoinmune. Usando la técnica de reacción en cadena de la polimerasa, encontraron que el ADN de E. gallinarum estaba presente en los hígados de pacientes con lupus o hepatitis autoinmune pero no en los hígados obtenidos de controles (donantes cadavéricos). Los autores también encontraron que los hepatocitos humanos, cuando se cultivan con E. gallinarum, producen interferón-α y beta-2 glicoproteína 1.

Aunque el trabajo de Manfredo Vieiray colegas es intrigante, se necesita más investigación para determinar qué  permite a E. gallinarum inducir los efectos tipo lupus en ratones y si otras bacterias pueden causar anormalidades similares. Otro punto importante: ¿por qué las bacterias  vivas en el hígado no inducen inflamación local ni lesión tisular? ¿Juegan un rol en otros modelos de ratón de lupus?, y lo más importante, ¿estas bacterias contribuyen al lupus en pacientes que no tiene enfermedad hepática?

En sus estudios, los investigadores también inmunizaron a ratones contra E. gallinarum. La vacunación temprana, como el tratamiento con antibióticos, prolonga la supervivencia. Sin embargo se desconoce si una vacuna podría tener valor en el tratamiento o prevención del lupus en humanos.