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Respuesta a la infección

La capacidad de las células de mamíferos de reconocer y responder frente a patógenos en las primeras etapas de una infección es crucial para la inmunidad. Se han identificado diversos receptores celulares del hospedero que son capaces de reconocer componentes microbianos conservados evolutivamente, tales como el peptidoglicano de la pared celular, el que rápidamente activa el sistema inmune innato. Recientemente, Marijke Keestra-Gounder y colaboradores (Nature. 2016 Apr 21;532(7599):394-7) describieron una curiosa conexión por medio de la cual, el estrés en el retículo endoplasmático (ER), compartimiento unido a la membrana responsable de la síntesis de citoquinas secretadas, desencadena una señal citoplasmática de "peligro" que conduce a la liberación de proteínas inflamatorias que activan la respuesta innata.  Aún más sorprendente fue el hallazgo de que esta señal de estrés reticular es transducida a través de NOD1 y NOD2 - sensores que responden a fragmentos de peptidoglicanos - sin embargo, en estos casos, la respuesta se lleva a cabo en ausencia de estas moléculas bacterianas.

Una amplia variedad de agentes patógenos secuestran y / o manipulan el RE celular. La infección a menudo activa el sistema de control de respuesta al estrés propio del organelo, que corresponde al mecanismo denominado respuesta a proteínas desplegadas (UPR, por sus siglas en inglés). Investigaciones previas indican que la activación de IRE1α, enzima transmembrana del tipo quinasa requerida para la UPR, conduce a la inflamación, aunque los mecanismos implicados son poco conocidos. Para evitar la activación de la respuesta inmune, varios patógenos bacterianos inhiben activamente este tipo de respuestas. Por el contrario, Brucella abortus, bacteria que causa aborto séptico en el ganado, y que ocasionalmente infecta a seres humanos a través productos lácteos contaminados, promueve activamente la inflamación inducida por la UPR por medio de la secreción de su proteína efectora VceC.

Keestra-Gounder y colegas, demostraron, utilizando ratones, que inhibiendo el estrés del RE o la actividad sensora de IRE1αB durante una infección por B. abortus se reduce notablemente la producciónde de la citoquina IL-6 y otros mediadores de la respuesta inflamatoria. Por el contrario, gatillando la UPR en macrófagos de estos animales, ya sea con inductores químicos o mediante la expresión de la proteína de B. abortus, VceC, se evidencia una secreción de IL-6. Sin embargo, se evidenció un giro importante cuando los investigadores estudiaron el mecanismo por el que la UPR desencadena la liberación de IL-6, identificando como requisito la presencia de NOD1 y NOD2. Keestra-Gounder y sus colegas encontraron que la inactivación genética de ambos receptores, o la supresión río abajo de la enzima RIP2, reduce enormemente la señalización de citoquinas en respuesta al estrés. Importantemente, estos sensores fueron activados en ausencia de moléculas microbianas, lo que implica que los receptores NOD pueden participar en la respuesta inflamatoria, dependiente o independientemente de la presencia de ligandos bacterianos (fig. 1).

Figura 1. Las proteínas NOD responden a una infección a través de distintas vías. 

a, NOD1 y NOD2 fueron inicialmente caracterizadas como receptores que responden a moléculas de peptidoglicano de bacterias en células infectadas, y que inducen la producción de citoquinas inflamatorias a través de la activación de la enzima RIP2 quinasa. b, Keestra-Gounder y sus colegas muestran que el estado celular conocido como estrés del retículo endoplásmico (RE), que es inducido por diversas infecciones bacterianas, genera una señal de peligro que también se transmite por proteínas NOD, incluso en ausencia de productos bacterianos. Los autores proponen que el estrés del RE estimula la actividad de la enzima IRE1α y conduce a la formación de un complejo entre las enzimas TRAF2 y  NOD1 / NOD2, iniciando la inflamación a través de la activación RIP2. Al comparar estos hallazgos con observaciones previas acerca de perturbaciones del citoesqueleto, objetivo común de patógenos intracelulares,  y cómo estas alteraciones también pueden generar una señalizacion celular a través de NOD provocando inflamació, se puede generar un modelo en el que las enzimas NOD son el eje central para retransmitir señales que provienen directamente de ligandos bacterianos y de vías de estrés que indirectamente detectan el ataque de patógenos en la célula.

Luego, los autores investigaron la inflamación mediada por la UPR in vivo durante una infección por B. abortus. Cuando trataron a hembras de ratones preñadas e infectadas esta especie, con la sal biliar el TUDCA, utilizado para mitigar los efectos del estrés del RE, observaron un gran desenso de los niveles de inflamación en la placenta, y un aumento de la supervivencia de las crías, sin un cambio en la carga de B. abortus. La bacteria, es transmitida generalmente entre los animales cuando una hembra es infectada, desarrollando una inflamación placentaria y sufriendo abortos espontáneos. El hallazgo de que B. abortus secreta una proteína que desencadena una respuesta inflamatoria que afecta la placenta, sugiere que puede ser capaz de secuestrar los mecanismos que generan este tipo de respuesta, para promover su transmisión al siguiente hospedero.

El mecanismo por el cual IRE1α promueve una respuesta inflamatoria sigue sin resolverse. Los autores proponen un modelo simple en el cual la estimulación de IRE1α conduce a la formación de un complejo entre TRAF2 (una ubiquitina ligasa que se une a IRE1α), NOD1 y NOD2 (fig. 1). Esto activa a RIP2, presumiblemente, mediante la interacción entre estas proteínas. Aunque esto es consistente con el requisito de TRAF2, ambaa proteínas NOD y RIP2 para generar una respuesta inflamatoria, la interrogante de cómo los receptores NOD podrían ser activados en ausencia de ligandos derivados de microorganismos permanece sin dilucidarse. Aunque las enzimas NOD tienen un papel en la detección de peptidoglicano, sólo recientemente ha surgido información que muestra que el peptidoglicano se puede unir directamente a estas proteínas. Es posible que la señalización independiente de peptidoglicano desencadenada por el estrés del RE active un mecanismo bioquímico distinto a través de NOD. Una alternativa es que ligandos derivados del hospedero se generen en respuesta al estrés del organelo celular y sean capaces de activar los receptores NOD en el citoplasma.

A pesar de estas incertidumbres, la investigación de Keestra-Gounder y sus colegas llama a seguir indagando en este campo de forma de ampliar el conocimiento sobre el papel de las proteínas NOD en la inmunidad innata más allá de su rol en  simplemente detectar ligandos bacterianos. Durante mucho tiempo se ha reconocido que la respuesta inmunitaria frente  patógenos en las plantas se basa, en parte, en el control de varios procesos fisiológicos normales de la célula hospedera, y que la interrupción de estos procesos por un patógeno que desencadena la respuesta. Actualmente, es cada vez más evidente que la inmunidad innata de mamíferos también utiliza esta estrategia para proteger múltiples nodos celulares comúnmente perturbados por agentes patógenos; éstos incluyen la integridad traduccional de la membrana, la función mitocondrial, la homeostasis del RE y la integridad del citoesqueleto. Sorprendentemente, tanto las señales de alerta del RE y del citoesqueleto se retransmiten por NOD de una manera independiente del ligando, permitiendo a estas enzimas participar en la detección de una amplia gama de patógenos.

Esta señalización NOD independiente de ligando también tiene potenciales implicancias potenciales para la salud humana, más allá del ámbito de las enfermedades infecciosas. Varias enfermedades crónicas comunes, incluyendo la diabetes tipo 2 y la enfermedad inflamatoria intestinal, están asociadas al estrés del retículo endoplasmático y procesos inflamatorios, por lo que futuras terapias dirigidas a la regulación de esta nueva vía identificada para la inflamación representarían un gran avance para la medicina.