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25 Julio 2016

Enfoque cerebral para curar la diabetes tipo 2

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad progresiva, cuyo tratamiento se centra en proporcionar intervenciones farmacológicas para mejorar la regulación de la glucosa. Sin la intervención del estilo de vida concomitante, los tratamientos actuales, en gran medida, sólo se estancan en la progresión de la enfermedad. En consecuencia, los regímenes requieren de numerosos fármacos y dosis cada vez mayores para mantener un control adecuado de la glucosa. El resultado es que la DM2 es un problema sanitario urgente con nefastas consecuencias personales y económicas. Esto pone de relieve la necesidad de la exploración continua de terapias para tratar la hiperglucemia y también para detener el deterioro progresivo en la homeostasis de la glucosa. 


Sistema nervioso central y glucosa

En una reciente investigación, Jarrad M. Scarlett y colaboradores (doi:10.1038/nm.4101) revelaron un nuevo blanco prometedor para personas con DM2, y también un novedoso mecanismo sobre la fisiopatología de la enfermedad. Específicamente, los autores demuestran que la administración de una única inyección de factor de crecimiento de fibroblastos tipo 1 (FGF1) en el tercer ventrículo o el lateral del cerebro, en una variedad de modelos de roedores para el estudio de la diabetes, dio lugar a una profunda reducción y normalización de los niveles de glucosa. En particular, este efecto fue excepcionalmente duradero.

El FGF constituye una familia de proteínas que funcionan como reguladores de crecimiento. La mayoría de los miembros funcionan principalmente de una manera paracrina, pero un subconjunto, incluyendo FGF15 y FGF21, actúan como hormonas. Un creciente cuerpo de evidencia vincula las acciones de FGF15 y FGF21 con la regulación de glucosa sanguínea. El FGF se puede unir a una variedad de receptores y, en particular, FGF1 parece unirse y activar un conjunto mucho más amplio de receptores conocidos para FGF15 o FGF21. Esto puede contribuir a una reducción más prolongada de los niveles de azúcar en la ciruclación. De acuerdo con esto, ratones knockout para Fgf1 alimentados con una dieta alta en grasas (high-fat-fed Fgf1-knockout) desarrollan una mayor resistencia a la insulina que sus contrapartes silvestres. Sin embargo, la administración periférica de FGF1 recombinante murina causa una disminución sostenida de glucosa y una mejor sensibilidad a la insulina tanto en hígado y músculo esquelético, en ratones obesos inducidos por la dieta.

El trabajo de estos investigadores extiende nuestro conocimiento del sistema de FGF1 resaltando al sistema nervioso central (SNC) como una potente diana en sus efectos reguladores. Los autores encontraron que una sola inyección de FGF1 recombinante de ratón (mFGF1) en el ventrículo lateral del cerebro causa una reducción sostenida (18 semanas) de los niveles diarios de azúcar en varios ratones y en un modelo de rata para el estudio de la diabetes. Es de destacar, que este efecto no fue secundario a una ingesta calórica reducida o pérdida de peso, no causó hipoglucemia y se produjeron sólo en roedores con niveles elevados de glucosa. Por lo tanto, este efecto se dirige directamente a la hiperglucemia, sin ser dependiente del genotipo o especie.

Durante la última década, se ha prestado cada vez más atención a los circuitos neuronales que regulan la glucemia. La mayoría de esos estudios ha demostrado que el SNC regula la capacidad de la insulina para reducir la producción de glucosa hepática o para alterar la secreción de la hormona. Sin embargo, ninguno de estos parece ser el mecanismo por el que mFGF1 ejerce su efecto regulador. Los autores encontraron que aunque el metabolismo de la glucosa hepática estaba regulado por la administración del factor al SNC, esta acción fue llevada a cabo mediante el aumento  del contenido de glucógeno hepático en lugar del incremento de la sensibilidad a la insulina del mismo órgano. Debido a que no hubo ningún efecto sobre la expresión de las enzimas gluconeogénicas y dado que se elevaron los niveles de lactato plasmático, estos datos sugieren que la captación hepática de glucosa y la síntesis de glucógeno se incrementan gracias al suministro de mFGF1.

Sin embargo, estos hallazgos indican que el músculo esquelético parece ser el órgano diana más importante para los efectos del SNC, tanto en condiciones basales y estimuladas. En condiciones basales, la producción de glucosa hepática se corresponde con su cantidad de eliminación, por lo que los autores encontraron que la rotación basal de glucosa fue similar entre grupos control y tratados.

Figura 1. Regulación de la glucosa independiente de insulina

Jarrad M. Scarlett y colegas demostraron que la administración de FGF1 hacia el CNS en modelos de roedores para el estudio de la diabetes tipo 2 promueve una normalización sostenida de los niveles de glucosa. Esta terapia, resultó en una activación de tanicitos y en el aumento de la captación de glucosa hepática, de los niveles de glucógeno hepático, de la tasa de aclaramiento metabólico de la glucosa y en un incremento de la utilización de glucosa independiente de insulina. Todo esto ocurrió independientemente de la sensibilidad a la insulina y de su secreción, y no se produjo en condiciones de normoglucemia. Estos datos sugieren que la hiperglucemia induce alteraciones en los circuitos neuronales, lo que afecta las vías de gluco-regulación independiente de la insulina. HGP, producción de glucosa hepática.

A pesar de esto, encontraron que los ratones tratados habían aumentado su eficiencia de eliminación de la glucosa, como lo muestra la tasa de aclaramiento metabólico de la glucosa, en comparación con la de los ratones de tipo salvaje tratados. Además, observaron que mFGF1 aumentó la captación de glucosa específicamente en el músculo esquelético pero no en el corazón, el cerebro o el tejido adiposo. Todos estos efectos gluco-reguladores ocurrieron independientemente de los cambios en la sensibilidad a la insulina, su secreción, y la eficacia de la glucosa, mientras que la administración de mFGF1 no redujo los niveles de glucagón o corticosterona. Por lo tanto, mFGF1 dirigida al SNC altera varios aspectos de la regulación gluco - independiente de insulina (figura 1), y todo esto se produce a través de un circuito de FGF1 - SNC que aún no se ha definido. Es de destacar que, aunque los autores no detectaron diferencias en la sensibilidad a la insulina, la señalización de la hormona seguía siendo necesaria para el efecto reductor de la glucosa. Estos resultados sugieren que si esta intervención logra introducirse como terapia, entonces sería más adecuada para una intervención temprana. Además, estos datos revelan que el aumento de la  eliminación de glucosa basal y su captación en el hígado no son sólo eventos novedosos, sino que también son objetivos potentes para mejorar su homeostasis.

Un punto clave, es cómo una única inyección de un péptido puede ejercer efectos profundos durante al menos 18 semanas. Una propiedad del sistema nervioso central es su enorme capacidad de volver a "cablear" en sí sobre la base de diferentes entradas. Dicha plasticidad neural es crucial para la memoria y la cognición, y también se ha demostrado que es una propiedad de los circuitos hipotalámicos que están implicados en la regulación metabólica. Las alteraciones del circuito en sí, son la única manera de imaginar que la administración de una sola inyección del péptido podría ejercer tales efectos a largo plazo. Además, los autores encontraron que mFGF1 activa tanicitos que recubren el tercer ventrículo del cerebro. Los tanicitos son células madre neuronales que tienen proyecciones hacia el hipotálamo y posiblemente podrían reponer neuronas hipotalámicas. En base a lo anterior, los autores plantean la hipótesis de que los efectos a largo plazo de FGF1 en la homeostasis de la glucosa, se producen a través de la neurogénesis hipotalámica inducida por tanicitos. En este estudio, el efecto de mFGF1 a nivel del CNS, ocurre sólo en el contexto de la hiperglucemia, lo que implica que la plasticidad inducida por mFGF1 contrarresta los circuitos desregulados en el CNS que contribuyen a la propia hiperglucemia. Esta observación puede proporcionar una pista importante para la función del SNC en la etiología de la diabetes tipo 2. 

A pesar de que el rol del SNC en la regulación de los niveles de glucosa se remonta a las hipótesis propuestas por Claude Bernard, los datos del presente estudio son los primeros en sugerir que la manipulación de tanicitos resulta en un efecto sostenido sobre la homeostasis de la glucosa. Dirigirse al SNC para tratar la diabetes es difícil debido a los potenciales efectos secundarios y la posibilidad de que estos objetivos puedan tener efectos opuestos en sitios periféricos. Las estrategias farmacológicas actuales aumentan la sensibilidad a la insulina y / o su secreción, o simplemente reemplazan la insulina con moléculas que poseen diferentes duraciones de acción. Todas estas estrategias se centran en aspectos periféricos de la regulación de la glucosa, lo que puede reflejar el por qué estas fracasan inevitablemente en normalizar completamente los niveles de glucosa en la sangre en la mayoría de pacientes, cuya eficiencia además ha disminuido con el tiempo. El trabajo actual abre la posibilidad de que un enfoque apropiado hacia el sistema nervioso central podría proporcionar más efectos sustanciales y, aun más importante, estos enfoques pueden impulsar a personas con diabetes tipo 2 a una verdadera remisión en lugar de simplemente retrasar las devastadoras consecuencias de la patología.

Fuente bibliográfica

Targeting the brain as a cure for type 2 diabetes

Randy J Seeley & Darleen A Sandoval

Departments of Surgery, Internal Medicine and Nutritional Sciences at the University of Michigan, Ann Arbor, Michigan, USA.

Nat Med. 2016 Jul 7;22(7):709-11

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