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Latencia y evasión inmunológica

Las enfermedades metastásicas representan más del 90%de las muertes por cáncer. A pesar que la esperanza de vida de mujeres que tienen cáncer de mama ha mejorado considerablemente en los últimos 10 años, aquellas con metástasis poseen una tasa de supervivencia de 5 años que sólo alcanza el 20%. Aproximadamente el 30% de mujeres sin antecedentes de enfermedad metastásica al momento de la extirpación quirúrgica del tumor primario, desarrollan esta nefasta condición posteriormente. Algunas con tumores pequeños y sin evidencia de participación de nódulos linfáticos tienen una recurrencia 10 a 15 años después de cirugía.

Estas y otras observaciones sugieren que las células de tumores primarios pueden "sembrar" sitios distantes tempranamente y que además pueden estar en un estado latente durante muchos años hasta que se "despiertan" para  convertirse en un tumor metastásico generalmente letal. Puesto que la enfermedad metastásica es un componente clave de la morbilidad y mortalidad relacionada con el tumor, es esencial desarrollar nuevas terapias dirigidad a estas células metastásicas latentes o a estas micrometástasis antes de que se conviertan en tumores grandes difíciles de tratar.

Los análisis patológicos sugieren que las células tumorales puede propagarse y mantenerse en muchos órganos diferentes. Ante esto surgen la siguientes preguntas: ¿Cómo escapan de un ataque del sistema inmune, y cómo sobreviven? ¿Cómo se mantiene su estado de latencia, y lo que estimula su escape de latencia? Un estudio publicado por Srinivas Malladi y colegas (Cell. 2016 Mar 24;165(1):45-60) se enfoca en responder estas interrogantes. A partir de líneas celulares cancerígenas pulmonares metastásicas humanas y otra de cáncer de mama, los investigadores derivaron células competentes en estado de latencia capaces de propagarse en sitios distantes después de una inoculación en ratones inmunosuprimidos, pero que siguen siendo latentes durante varios meses.  Estas células forman tumores cuando son inyectadas en sitios ortotópicos pero no crecer en un ambiente metastásico. El aislamiento de estas células pulmonares latentes indicaron que tenían propiedades de células madre: poseían una alta expresión de factores de transcripción Sox9 y Sox2 (al igual que las células madre de los adenocarcinomas de mama y de pulmón, respectivamente) (Fig. 1). Los autores también encontraron que las células competentes en estado de latencia (CCL) entran a un estado en que proliferan lentamente el que está regulado por los factores de transcripción Sox. A pesar de la capacidad de estas células para sobrevivir por largos períodos en sitios que simulan un ambiente de metástasis, la supervivencia inicial fue muy baja, lo que sugiere un desgaste debido al estrés mecánico o metabólico, o bien una a supresión inmunológica.

Figura 1. Cuando las células tumorales no duermen más.

Las células tumorales metastásicas escapan de la circulación para establecerse en lugares distantes. Los monocitos patrulleros reclutan células asesinas naturales (NK) hacia las células anómalas, induciendo su muerte. Contrariamente a este efecto, los monocitos clásicos, son reclutados para promover la extravasación y la supervivencia de células cancerosas. Un estudio realizado recientemente por Srinivas Malladi (Cell. 2016 Mar 24;165(1):45-60.) muestra que las células raras que sobreviven pueden entrar en un estado tipo célula troncal latente que se caracteriza por la expresión de Sox2 o Sox9 y por evadir a las NK a través de la inhibición de la señalización de Wnt mediada por Dkk1, con lo que se reprime la activación de los receptores de las NK. Los autores propusieron que las células sufren ciclos de proliferación y muerte hasta que un evento secundario les permite responder a las proteínas Wnt - tal vez expresadas por monocitos o macrófagos - las que pueden aumentar la expresión de ligandos inhibidores de NK, con lo cual crecen hasta convertirse en lesiones metastásicas letales.

Estudios previos han demostrado que las células asesinas naturales (NK) matan a las células que producen metástasis, y Malladi y sus colegas encontraron que la ablación de las NK aumenta drásticamente la capacidad de las CCL para sobrevivir y propagarse. El nivel de actividad de las NK se determina por el grado en que receptores "inhibidores" y "activadores" son estimulados por sus ligandos. Los autores observaron que las CLL expresan altos niveles de los ligandos inhibidores, y este nivel elevado de expresión protege a estas células contra las NK en ensayos ex vivo. Los perfiles de expresión de genes también revelaron que ciertas rutas de señalización se alteraron en las CLL, incluyendo la regulación negativa de la señalización de Wnt y la alta expresión del inhibidor de Wnt, Dkk1. Mediante ratones knockdown para el gen de Dkk1 se observó una estimulación de la proliferación de las CLL, y a través de la sobreregulación de ligandos activadores, se incrementó la actividad de las NK. Los autores evidenciaron un dramático aumento de las tasas de crecimiento de tumor metastásico en ratones en que las NK eran eliminadas, lo cual sugirió que una disminución de la inmunidad es un factor que contribuye a la aparición de micrometástasis a partir del estado de latencia. 

Un gran paso limitante para las células metastásicas es la etapa de la extravasación desde el torrente sanguíneo hacia el tejido diana (sitio de metástasis). Experimentalmente, las NK representan un obstáculo para este proceso y son reclutadas por una subpoblación de monocitos patrulleros o no clásicos. Los monocitos clásicos también son reclutados al sitio de la invasión y potencian la extravasación y sobrevivencia células tumorales. La investigación sugiere que las células latentes sobreviven debido a la disminución de inmunogenicidad mediada por Dkk1 y por la mantención de la "troncalidad" mediada por Sox. Ambos estados son capaces de conferir resistencia a las células frente al ataque de las NK. Las CCL parecen someterse estocásticamente a ciclos de proliferación y pérdida, tal vez reflejando cambios de equilibrio entre las acciones pro y antitumorales del sistema inmunitario. Los resultados del estudio de Malladi y equipo tienen que ampliarse a modelos menos artificiales de latencia, involucrando la participación progresiva, heterogénea y espontánea de tumores en ratones inmunocompetentes. Sin embargo, su estudio apunta a la posibilidad de que la erradicación de las células metastásicas latentes podría lograrse algún día de forma terapéutica, tal vez mediante la mejora de la señalización de Wnt en micrometástasis (una forma de lograrlo sería mediante el bloqueo de la unión de DKK1) y por medio de la transferencia NK activadas y dirigidas a los tumores. Sin embargo, el peligro de este enfoque es que los ligandos de Wnt son protumorales e involucrados en la metástasis. Un enfoque alternativo puede ser encontrar los medios de activación de la expresión en CCL de ligandos que activen las NK haciendo que las células anómalas sean susceptibles al ataque.