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El escape linfático

Las mujeres con cáncer de mama con células tumorales en uno o más ganglios linfáticos presentan peores resultados que las pacientes sin compromiso ganglionar. Aunque muchos oncólogos creen que este fenómeno se explica por la diseminación de células metastásicas a través del sistema linfático, los hallazgos reportados en dos recientes estudios realizados en modelos murinos ofrecen una explicación diferente. Dos investigaciones independientes, Pereira y colaboradores (DOI: 10.1126/science.aal3622); y Brown y colaboradores (DOI: 10.1126/science.aal3662) han reportado recientemente datos obtenidos con el uso de modelos de ratón, que apoyan el concepto de la propagación de las células metastásicas desde los ganglios linfáticos a través del el torrente sanguíneo. Pereira y colegas implantaron ortotópicamente células tumorales en ratones singénicos (ejemplares que tienen genes idénticos) y resecaron el tumor primario una vez que alcanzó un volumen de 250 a 500 mm3 (figura 1A). En los nódulos linfáticos con sólo células   cancerosas aisladas, un análisis cuantitativo mostró que el 23% de estas células estaban a menos de 5 mm de un vaso sanguíneo, evento atípico dado que las metástasis mayores no exhiben este tropismo.

Posteriormente, Pereira y sus colegas mostraron que que las metástasis en los nódulos se diseminan desde estas estructuras a través de la sangre en lugar de realizarlo a través de los vasos linfáticos eferentes. A pesar de la posibilidad de que el tumor primario se haya "sembrado" directamente en el pulmón sin transitar por el ganglio linfático, los animales con ganglios linfáticos intactos tuvieron un mayor número de células tumorales circulantes y metástasis pulmonar en comparación con ratones sin ganglios linfáticos (extirpados).

En realidad, no se sabe cuál es la ruta "preferida" para las metástasis en los tumores humanos. ¿Las células metastásicas entran al torrente sanguíneo desde el tumor primario, desde nódulos linfáticos o desde ambos? Los diferentes tipos tumorales pueden hacer metástasis y "sembrar" mediante diferentes vías. Los carcinomas papilares de la glándula tiroides, por ejemplo, pueden tener hacer metástasis desde nódulos linfáticos, sin embargo, la aparición de metástasis hematógenas son raras. Entre los diferentes tipos de carcinoma de mama, los triple-negativos (tipo basales) a menudo hacen metástasis pese a la ausencia de cualquier implicación aparente de ganglios linfáticos regionales.

Figura 1. Una mirada al ganglio linfático en la metástasis del cáncer de mama.

Las células tumorales que expresan una proteína fotoconvertible (Dendra2H2B) fueron implantadas en ratones (DOI: 10.1126/science.aal3622) (panel A). Una vez que el tumor primario llegó a un volumen en particular, fue completamente resecado. Las marcas fluorescentes de las células tumorales en los ganglios linfáticos regionales fueron foto-convertidas de verde a rojo. Pereira y colegas analizaron las células tumorales circulantes en la sangre de estos ratones, buscando la presencia de señales verdes y rojas fluorescentes. Observaron un predominio de fluorescencia roja de células en los vasos sanguíneos de los ganglios linfáticos, en la circulación sanguínea, y en metástasis pulmonares. Brown y colaboradores (DOI: 10.1126/science.aal3662) administraron células de carcinoma mamario (línea celular) directamente en el ganglio linfático del ratón (panel B). Al cabo de 1 día, las células tumorales habían cruzado el seno subcapsular. Esta observación y los eventos subsecuentes sugieren que los vasos sanguíneos de los ganglios linfáticos (en lugar de los vasos linfáticos eferentes) permiten el tránsito de las células tumorales ganglionares hacia la circulación sistémica.

Brown y colegas infundieron una línea celular de carcinoma mamario directamente en los ganglios linfáticos de los ratones. En un día, las células tumorales cruzaron el piso del seno subcapsular. Durante los próximos 3 días, las células progresaron hacia el centro del nódulo, exhibiendo una expresión sobrerregulada de citoqueratina 14 (un marcador de invasividad en células de carcinoma mamario). Entonces, las células sufrieron intravasación hacia el lumen de un vaso sanguíneo local.

Las células tumorales fueron detectadas en la sangre a los 3 días después de una infusión intralinfática y el número de células tumorales en los ganglios linfáticos distales no eran predictivos de la carga metastásica de los pulmones (figura 1B). Estos resultados sugieren que los vasos sanguíneos de los ganglios linfáticos son una puerta de entrada para el tránsito de células tumorales nodales hacia la circulación sistémica. Si estos resultados también se aplican a los seres humanos, un ganglio linfático extirpado con pocas células tumorales adyacentes a o en el lumen de un vaso sanguíneo puede predecir un resultado clínico que un depósito metastásico más grande en la periferia del ganglio linfático o en un escalón ganglionar más distal respecto al tumor primario.

También es relevante para la predicción del resultado clínico, la biología de las células tumorales nodales. Algunas de estas células, como las del cáncer de mama triple negativas y las células que expresan citoqueratina 14, pueden ser más propensas a diseminarse hematógenamente a partir del ganglio linfático. ¿Se puede distinguir entre las células tumorales en los ganglios linfáticos aquellas que tienen potencial metastásico de las que no presentan esta propiedad? Si se pudiera, de seguro la terapia sistémica adyuvante podría aplicarse de una forma mucho más selectiva.