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Insulina protumoral

Una persona con cáncer podría preguntarse si su dieta puede afectar su pronóstico. Actualmente existe una amplia gama de recomendaciones dietéticas, tanto en Internet como provenientes de médicos y nutricionistas. Este tipo de asesoramiento es a menudo controversial. Por ejemplo, un paciente puede leer que la restricción dietética extrema de calorías ayuda a "hacer pasar hambre a un tumor" de una manera clínicamente útil, pero también podría encontrar información que sugiera que el enfoque opuesto -maximizar la ingesta de calorías- es beneficiosa, para evitar la pérdida de peso asociada con el cáncer de etapas tardías de la enfermedad. Ninguno de los datos clínicos que respaldan estos enfoques es convincente. Los médicos carecen de evidencia de alta calidad sobre la cual basar los consejos dietéticos de personas que se someten a tratamiento del cáncer.

Recientemente, Hopkins y sus colegas proporcionan evidencia experimental en ratones de que una dieta que mantiene bajos los niveles de insulina, mejora la eficacia de los medicamentos contra el cáncer que inhiben la proteína PI3K (DOI: 10.1038/s41586-018-0343-4). Existe un gran interés en inhibir la señalización de PI3K en las células tumorales, debido a que las mutaciones que causan excesiva activación de esta vía son comunes en muchos tipos de cáncer. La industria farmacéutica ha invertido fuertemente en el desarrollo de fármacos que inhiben este mecanismo celular, pero la mayoría de los ensayos clínicos de estos agentes solo han revelado beneficios modestos.

Los autores ofrecen una nueva perspectiva sobre el efecto de la inhibición de PI3K al tomar en cuenta el hecho de que estos inhibidores no son sólo se dirigen a las células cancerosas, sino que también actúan sobre los tejidos que regulan los niveles de glucosa en sangre. La insulina unida a sus receptores blanco activa la vía de señalización de PI3K en hígado, músculo y tejido adiposo, causando cambios en la producción y captación de glucosa, eventos que reducen su concentración sanguínea.

Las células cancerosas comúnmente también expresan la insulina y, como en las células normales, la activación del receptor de insulina estimula la señalización mediada por PI3K. Sin embargo, en células cancerígenas la activación de esta vía causa un aumento en la proliferación celular y reducción de la muerte celular, en lugar de afectar la regulación de la glucemia. Esto concuerda con la observación de que hormonas similares a la insulina y la señalización vía PI3K son evolutivamente antiguas y su papel en la estimulación de los nutrientes celulares y la proliferación son anteriores a su función de regulación de la glucosa en sangre.

Los resultados de Hopkins y sus colegas confirman hallazgos previos de que los inhibidores de PI3K elevan la glucemia al bloquear señalización río abajo del receptor de insulina en los tejidos implicados en la regulación de la glucosa en sangre. Los autores posteriormente se enfocaron en demostraron que esta hiperglucemia causa una elevación sustancial de los niveles de insulina en el torrente sanguíneo. Este aumento de la insulina probablemente  es consecuencia de la respuesta de las células β-pancreáticas a altas concentraciones de glucosa en un intento de restaurar la homeostasis de glucosa. El hallazgo clave fue que en las células cancerosas que expresan receptores de insulina, este aumento de insulina es suficiente para elevar la señalización aguas abajo del receptor de insulina para activar PI3K y superar la acción del inhibidor de su vía de señalización (figura 1). Esto disminuye la capacidad terapéutica del medicamento y permite que las células cancerosas proliferen a pesar del tratamiento.

Figura 1. La eficacia de un medicamento contra el cáncer se relaciona con los niveles de insulina en sangre.

La activación de la vía de señalización mediada por PI3K puede aumentar la proliferación de células cancerosas, pero la eficacia de los fármacos que bloquean PI3K para tratar el cáncer es a menudo decepcionante. PI3K actúa en la vía regulada por la hormona insulina, la cual controla los niveles de glucosa en sangre. El páncreas libera insulina (no se muestra) en respuesta a la hiperglucemia. Cuando la insulina se une a su receptor en el hígado, músculo o tejido adiposo, la señalización de PI3K se activa lo cual causa en última instancia la disminución de la concentración de glucosa en la sangre. Sin embargo, este proceso puede ser inhibido por fármacos que se dirigen a PI3K. Hopkins y sus colegas (DOI: 10.1038/s41586-018-0343-4) mostraron que los niveles de glucosa e insulina aumentan en ratones que reciben inhibidores de PI3K versus roedores que no reciben el medicamento. Los autores encontraron que el aumento de los niveles de insulina impulsado por inhibidores de PI3K  permite la proliferación de células cancerosas que expresan receptores de insulina, a pesar del tratamiento. Esto podría deberse a que la señalización del receptor de insulina aumenta suficientemente en el células cancerosas para superar la capacidad del inhibidor de bloquear la acción de PI3K. Los autores encontraron que una dieta que disminuye los niveles de insulina aumenta la eficacia de tales inhibidores en el tratamiento del cáncer en ratones.

Además, Hopkins y colegas mostraron que la combinación de un inhibidor de PI3K con una sustancia farmacéutica o una intervención dietética que reduce la glucosa en sangre, impide el alza de insulina inducida por el fármaco y que esto aumenta la eficacia de los inhibidores de PI3K para reducir el crecimiento tumoral. La intervención más eficaz fue una dieta de bajo contenido de carbohidratos, alta en grasas (cetogénica), la cual mejoró la acción del inhibidor de PI3K en un mayor grado de lo que se observó para metformina, que reduce la producción  de glucosa hepática. Algo similar se encontró con canagliflozina, que causa la pérdida de glucosa en la orina. Notablemente, los autores encontraron que una dieta cetogénica en ausencia del inhibidor no frena el crecimiento tumoral en ratones. Consistente con esto, los ensayos clínicos iniciales no han demostrado que esta dieta por sí sola mejore la supervivencia al cáncer.

Los hallazgos son importantes porque identifican un mecanismo de resistencia a la terapia contra el cáncer que se basa en una respuesta hormonal del huésped, en lugar de alteraciones en las células cancerígenas. El elemento clave de esta respuesta es el aumento de los niveles de insulina, pero se desconoce si otras hormonas implicadas en la regulación del metabolismo de la glucosa también contribuyen al efecto. Investigaciones previas indican que los altos niveles de insulina asociados con la obesidad pueden aumentar el riesgo de cáncer o empeorar el pronóstico. El trabajo de Hopkins y colegas revela una conexión adicional entre insulina y el cáncer al iluminar un camino en que esta hormona puede influir en la utilidad de una droga contra el cáncer.