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Células madre musculares

El envejecimiento se asocia con un declive progresivo reflejado en la masa muscular esquelética y en la capacidad regenerativa. Los músculos debilitados aumentan la probabilidad de lesión, y los procesos de reparación poco eficaces propagan un círculo vicioso que afecta negativamente la calidad de vida. En consecuencia, se requieren de intervenciones que sean capaces de mejorar la regeneración del músculo envejecido. El músculo esquelético es mantenido por células madre residentes, llamadas células satélites o células troncales musculares (MuSC, por sus siglas en inglés), que permanecen en estado de reposo en tejidos sanos. La función de estas células se mantiene como tal hasta que exista algún tipo de daño o estrés, eventos que desencadenan su activación para la reparación de tejidos. El nicho de células madre, compuesto por tipos de células de soporte, factores de crecimiento locales y moléculas de matriz extracelular (MEC), es crucial para promover la auto-renovación y diferenciación durante la regeneración muscular.

Recientemente, varios grupos de investigadores han identificado un deterioro progresivo en la auto-renovación de MuSC que acompaña al envejecimiento. Se han identificado varios factores, incluyendo alteraciones en la composición del nicho, interacciones deterioradas con elementos de nicho y transducción distorsionada a través de cascadas relevantes de señalización. Colectivamente, esto disminuye el tamaño y la función del conjunto de MuSC a través de la pérdida de la quiescencia, diferenciación prematura o senescencia. Sin embargo, aun no se logra una comprensión global de los cambios nocivos que afectan a las MuSC y a su nicho durante el envejecimiento. 

En una reciente investigación Rozo y colaboradores (Nat Med. 2016 Aug;22(8):889-96) y Lukjanenko y su equipo (Nat Med. 2016 Aug;22(8):897-905) proporcionan evidencia, principalmente en modelos de ratón, de que las interacciones de nicho de las MuSC son necesarias para el mantenimiento de su función y para la reparación tisular. Los autores muestran que el receptor de superficie celular integrina-β1 y la proteína de MEC fibronectina, están desreguladas en MuSC envejecidas, y que al reconstituir su función, restaura la capacidad regenerativa del músculo (figura 1). Por lo tanto, los dos estudios identifican dos nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de enfermedades musculares.

Rozo y su equipo reportaron que la actividad de la integrina β1, un sensor crucial del nicho de MuSC, se ve alterada en las MuSC envejecidas. Los autores evidenciaron que la deleción genética condicional de esta proteína en ratones jóvenes recapitula múltiples aspectos del fenotipo envejecido, incluyendo quiescencia interrumpida, proliferación reducida y un sesgo hacia la diferenciación que da como resultado la pérdida de MuSC y una menor regeneración. Los autores también encontraron que la deleción de integrina β1 perjudicó la capacidad de las MuSC para responder a las señales microambientales, como el potente mitógeno FGF2. El tratamiento de las MuSC envejecidas con anticuerpos activadores de la integrina β1 restauró la sensibilidad frente a FGF2 aumentando la asociación de FGF2 con su receptor, lo que promovió la proliferación de MuSC a través de la actividad y polarización de varias proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP quinasas). La entrega de fibronectina mejoró la capacidad de respuesta de MuSC ante FGF2 en cultivo en una forma dependiente de integrina, lo que enfatiza la naturaleza cooperativa del intercambio de nicho MuSC. Además, la administración de anticuerpos activadores de la integrina β1 en modelos de ratón rescató el potencial regenerativo del músculo envejecido y distrófico a través de la restauración de la expansión de las MuSC, aumentando el tamaño de la miofibra y mejorando el rendimiento muscular.

Por otro lado, Lukjanenko y sus colegas investigaron el papel de los componentes de la MEC en MuSC envejecidas. Llevando a cabo análisis de expresión génica en MuSC de ratón maduras y jóvenes los autores determinaron que después de una lesión muscular, la fibronectina no está sobrerregulada suficientemente en los músculos de edad avanzada, lo contrario a lo observado en la musculatura jóven. La fibronectina producida por las propias MuSC ha demostrado formar un complejo con Wnt7a, una molécula de señalización secretada, y su receptor es capaz de promover su expansión simétrica durante la reparación muscular. Los autores muestran que los principales productores de fibronectina -células hematopoyéticas y endoteliales- son menos abundantes en los músculos regeneradores envejecidos.

Figura 1: enfoques dirigidos a las interacciones de nicho de las MuSC, mejoran la auto-renovación y la reparación del músculo esquelético.

Recientes investigaciones en ratones envejecidos demuestran que los componentes de nicho de las MuSC como la fibronectina (FN1) e integrina β1 se pierden o se desregulan en ratones envejecidos. La restauración de los niveles de fibronectina o de la actividad de la integrina β1 puede promover la proliferación de las MuSC y la auto-renovación, al tiempo que inhibe su diferenciación prematura y anoikis (apoptosis inducida por la pérdida de anclaje de la célula a la matriz extracelular), lo que mejora la regeneración y el rendimiento muscular.

La deleción condicional de fibronectina en ratones jóvenes recapituló el fenotipo de envejecimiento, lo cual redujo el número de MuSC. Los ensayos realizados in vitro mostraron además que la fibronectina es el sustrato de adhesión preferido para los mioblastos de ratón y humanos, y es capaz de modular varias vías de señalización que se alteran en las MuSC maduras, incluyendo las MAP quinasas p38 y ERK. Las MuSC envejecidas redujeron su adhesión a la fibronectina, su expresión quinasa de adhesión focal (FAK) y aumentaron los niveles de anoikis, o la muerte celular programada dependiente de la adhesión. Consistentemente, la integrina β1 se requiere para la apropiada adhesión de mioblastos humanos y de ratones a la fibronectina y para la sobreregulación de FAK. Además, la exposición de las MuSC maduras a fibronectina en cultivo y la inyección de esta glicoproteína en los músculos viejos reprimió estos defectos, aumentando el número total de progenie de MuSC y acelerando la reparación muscular, en comparación con los controles tratados con vehículo.

Ambos estudios identifican a la integrina y fibronectina como moléculas clave que se pierden o desrregulan con la edad y que son requeridas para la función adecuada de las MuSC. La deleción de estos dos genes en ratones jóvenes perjudica las interacciones de nicho y la auto-renovación de las MuSC, imitando aspectos del envejecimiento prematuro en los músculos regeneradores. La naturaleza de ambas moléculas, sugiere que tanto los factores intrínsecos como los ambientales son parcialmente responsables de los defectos relacionados con la edad en la reparación muscular. En un futuro, será importante explorar cómo estas dos proteínas están reguladas en los tejidos envejecidos, lo que podría permitir la identificación de vías o procesos epigenéticos que impulsan el declive funcional en las MuSCs con la edad.

Además, la comprensión de cómo la integrina discrimina entre diversos estímulos externos para iniciar las cascadas adecuadas de señalización podría conducir a la identificación o permitir la mejora de la especificidad de las intervenciones clínicamente viables que están diseñadas para modificar las interacciones de nicho de las MuSC. Los hallazgos reportados en estos dos estudios proporcionan evidencia de que el desarrollo de enfoques terapéuticos dirigidos a las interacciones de nicho de las MuSC podría contrarrestar defectos regenerativos relacionados con la edad. Los esfuerzos futuros orientados ad desarrollo de enfoques farmacéuticos o de bioingeniería para entregar apropiadamente moléculas que sean capaces de restaurar la comunicación de las MuSC con su microambiente local acelerarán el desarrollo de estrategias para mejorar las condiciones del desgaste muscular.