Bilis y cáncer hepático: relación potenciada por microbios
El carcinoma hepatocelular es una de las principales causas de muerte relacionada con tumores, y el hígado se encuentra entre los sitios más comunes de metástasis. Varios tipos de células inmunitarias vigilan el hígado para detectar y eliminar las células premalignas y malignas para prevenir el desarrollo del cáncer. En la interfaz de los sistemas inmunológico adaptativo e innato, las células T asesinas naturales (NKT), un subconjunto de linfocitos que se encuentran abundantemente en el hígado de ratones, aportan a la inmunidad antitumoral. Existen varios tipos NKT. Las NKT invariabes, también llamadas células T asesinas naturales tipo 1 (NKT1), son abundantes en el hígado. Por lo tanto, el aumento de la actividad antitumoral de este tipo celular representa una atractiva estrategia terapéutica.
Células NKT antitumorales
El eje intestinal-hepático regula el metabolismo y la homeostasis inmunitaria tanto en el intestino como en el hígado. Sin embargo, se desconoce si este fenómeno puede explicar que la microbiota intestinal pueda tener injerencia en el desarrollo del carcinoma hepatocelular en modelos de ratón. Un estudio reciente de Chi Ma y colegas (DOI: 10.1126/science.aan5931) apoya esta posibilidad. Metabolitos, hormonas y productos bacterianos son transportados a través de la vena porta al hígado y a sinusoides hepáticos, donde un endotelio fenestrado especializado que consiste en células endoteliales sinusoidales hepáticas presentan una barrera entre la sangre portal y los hepatocitos. Tales células mantienen la homeostasis inmune hepática.
Los hepatocitos producen ácidos biliares primarios, que son transportados a los canales biliares y al duodeno a través del conducto biliar común. En el intestino delgado, el 95% de los ácidos biliares son reabsorbidos, y el resto es metabolizado a ácidos biliares secundarios por bacterias intestinales, principalmente en el colon. Tanto los ácidos biliares primarios como los secundarios estimulan los receptores nucleares y los receptores de membrana en el intestino y en hígado para regular una amplia gama de procesos metabólicos e inmunológicos.
Chi Ma y sus colegas observaron que los ratones tratados con antibióticos conduce a la disminución de sus colonias de bacterias grampositivas como las especies de clostridium, ejemplares que metabolizan ácidos biliares primarios a ácidos biliares secundarios. En su estudio, se demostró que los ácidos biliares secundarios inhiben la activación de las células endoteliales sinusoidales del hígado, mientras que los primarios mejoran la producción de la proteína ligando de quimiocina 6 (motivo C-X-C) (CXCL16) por el hígado sinusoidal endotelial. y por lo tanto proveyendo un fuerte estímulo para el reclutamiento de NKT invariantes para el hígado (figura 1).
Figura 1. Ácidos biliares secundarios y supresión de la expresión de CXCL16 por células endoteliales sinusoidales hepáticas.
El panel A muestra el insuficiente control del tumor, por lo que bacterias grampositivas dentro de la microbiota intestinal en el colon convierten los ácidos biliares primarios en secundarios, que conducen al transporte de estos hacia el hígado a través de la vena porta. Los ácidos biliares secundarios suprimen, mientras que los ácidos biliares primarios estimulan, la expresión del ligando de quimiocina (motivo C-X-C) 16 (CXCL16) por las células endoteliales sinusoidales del hígado (LSECs). La expresión suprimida de CXCL16, una quimiocina que recluta células T asesinas naturales para el hígado, contribuye a un entorno permisivo para el desarrollo y progresión de los tumores hepáticos malignos. El panel B muestra la reducción de las bacterias grampositivas en el colon con tratamiento antibiótico, lo que resulta en niveles más bajos de ácidos biliares secundarios en la circulación portal y un aumento neto de la expresión CXCL16 mediante LSECs. El aumento de la expresión lleva al reclutamiento de células T asesinas naturales activadas al hígado, donde atacan al carcinoma hepatocelular y las metástasis hepáticas. IFN-γ denota interferón gamma.
Las NKT invariantes intrahepáticas produjeron mayores cantidades de interferón gamma, el que posee eficacia antitumoral. En una serie de experimentos en modelos de ratón, los investigadores también demostraron que en ratones tratados versus los controles, las NKT activadas en el hígado eran responsables del menor número de carcinomas hepatocelulares y metástasis hepáticas, pero no pulmonares. Concluyeron que la modulación de la composición de ácidos biliares mediante la manipulación de la microbiota intestinal podría representar una nueva opción de tratamiento para los pacientes con cáncer hepático. ¿Pueden estos hallazgos ser traducidos a la práctica clínica? Aunque los autores reportaron una correlación entre la presencia de ácidos biliares primarios y la expresión de CXCL16 en el hígado humano, el sistema inmunológico y la composición de la microbiota intestinal difieren entre ratones y humanos. En ratones, aproximadamente el 30% de los linfocitos hepáticos son células NKT, mientras que en humanos representan solo aproximadamente el 1%.
Otra consideración es que la composición de los ácidos biliares difiere entre los ratones y los humanos. Sin embargo, algunos estudios en pacientes sugieren un papel de la microbiota intestinal, no solo en la carcinogénesis, sino también en la determinación de la eficacia de la quimioterapia y de los inhibidores del punto de control inmunológico. Es tentador especular sobre el potencial que la manipulación individualizada de la microbiota intestinal pueda tener para mejorar el tratamiento del cáncer.
Fuente bibliográfica
Bile Acids, the Microbiome, Immunity, and Liver Tumors
Christoph Schramm, M.D.
Department of Medicine and Martin Zeitz Center for Rare Diseases, University Medical Center Hamburg–Eppendorf, Hamburg, Germany.
DOI: 10.1056/NEJMcibr1807106
