Ateroesclerosis: células que desafÃan la muerte
La aterosclerosis es el proceso patológico que subyace a un ataque cardÃaco y accidente cerebrovascular. Se caracteriza por la acumulación de células vasculares anómalas y restos celulares apoptóticos que no pueden ser removidos por razones aún desconocidas. En una reciente investigación, se observó que la aterogénesis se vincula con una regulación positiva de CD47, una molécula anti-fagocÃtica clave que confiere señales de resistencia a células anormales frente a la eliminación fagocÃtica de este material celular. Notablemente, a través del uso de anticuerpos que bloquean a la proteÃna CD47, se logró revertir este defecto, disminuyendo la inflamación, normalizando el tejido vascular y aminorando la aterosclerosis en varios modelos de estudio en ratones. Este enfoque actualmente está siendo evaluado en ensayos clÃnicos para pacientes con trastornos inflamatorios crónicos lo que podrÃa contribuir a la reducción de las crecientes tasas de enfermedades cardiovasculares.
Restos celulares apoptóticos
Los ataques cardÃacos y los accidentes cerebrovasculares, que son las principales causas de muerte en todo el mundo, comienzan con un proceso llamado aterosclerosis, en el que se forman placas - acumulaciones de lÃpidos, células, matriz extracelular y restos celulares- en determinadas zonas de las arterias. A pesar de que las arterias de la mayorÃa de las personas contienen muchas de estas placas, sólo un pequeño porcentaje causa enfermedad. En un reciente artÃculo Yoko Kojima y colegas (Nature. 2016 Aug 4;536(7614):86-90) proporcionan un mecanismo plausible que podrÃa explicar por qué algunos casos se convierten en un peligro clÃnico.
Una caracterÃstica clave de las placas que revisten peligro clÃnico es una estructura llamada centro necrótico, el que contiene células muertas que han sufrido un tipo de muerte celular conocido como necrosis. Este core necrótico se caracteriza por estar inflamado y por tener una capa fibrosa delgada que cubre la placa y la separa del lumen central de la arteria (figura 1). Cuando se rompe el casquillo o se erosiona, el material necrótico se expone a las plaquetas, necesarias para la coagulación de la sangre. Esta exposición da lugar a la agregación plaquetaria (conocida como trombo), que puede bloquear el vaso sanguÃneo y por lo tanto provocar un ataque al corazón o un derrame cerebral al privar al corazón o al cerebro de oxÃgeno. El núcleo necrótico, que alberga restos celulares inflamatorios, promueve la disrupción de la capa al contribuir a la degradación de sus proteÃnas estructurales, como el colágeno, además de generar estrés fÃsico en esta estructura. Por lo tanto, la comprensión sobre cómo se desarrolla el núcleo necrótico es un objetivo urgente en la investigación de patologÃas cardÃacas.
Para determinar cómo las células moribundas sufren necrosis en las placas de ateroma, es necesario entender cómo el cuerpo evita este tipo de muerte celular. Miles de millones de células en el organismo mueren cada dÃa a través de un proceso denominado apoptosis, que inicialmente evita la ruptura de la membrana celular y la fuga del contenido inflamatorio celular. Las células apoptóticas se eliminan rápidamente y de forma segura mediante un proceso conservado evolutivamente que involucra la remosión de restos celulares mediante células fagocÃticas (efferocytosis), en el que los cuerpos apoptóticos son interiorizados y destruidos antes de que se produzca la lisis de sus membranas.
La fagocitosis de cuerpos apoptóticos requiere la señalización entre la célula que muere y el fagocito: factores producidos por la célula apoptótica promueven la migración de fagocitos hacia células apoptóticas, y el despliegue de marcadores  permiten el reconocimiento en la superficie de células apoptóticas a través del acoplamiento a receptores presentes en los fagocitos. Como mecanismo de seguridad, las células sanas expresan a menudo moléculas dispuestas en su superficie que impiden este proceso de reconocimiento para impedir ser internalizados por fagocitos. La proteÃna CD47 es un ejemplo de una molécula de este tipo, la que actúa a través del receptor SIRPα en los fagocitos, de modo de inhibir su eliminación.
Pero, ¿que ocurre en las placas? Los estudios han demostrado que la fagocitosis de restos celulares se encuentra deteriorada en las placas de pacientes que no han alcanzado la etapa vulnerable, y los experimentos que han utilizado ratones genéticamente modificados han demostrado una relación causal entre el fallo de este mecanismo y la necrosis de la placa. Por lo tanto, en las placas consideradas como avanzadas, el debris celular sin removerse eventualmente se convierten en fugas de moléculas potencialmente dañinas, lo que resulta en un proceso llamado necrosis secundaria.Â
Figura 1. La defectuosa eliminación de células muertas puede contribuir a la formación de placas ateroscleróticas clÃnicamente peligrosas.
a, muchas placas que revisten un riesgo clÃnico contienen una estructura llamada núcleo o core necrótico, caracterizado por la inflamación y la muerte celular necrótica. En la aterosclerosis, si la capa fibrosa que cubre la placa se rompe o se erosiona, la liberación de material del núcleo necrótico puede desencadenar la agregación de plaquetas (conocido como trombo) y el bloqueo arterial, lo que finalmente puede resultar en un ataque al corazón o un derrame cerebral. La comprensión de cómo las placas desarrollan un estado necrótico es una materia de vital importancia. b, las células de las placas se someten a un tipo de muerte celular no inflamatoria denominada apoptosis. En estas placas asintomáticas no necróticas, la rápida eliminación de restos apoptóticos mediada por fagocitos evita la necrosis. c, Yoko Kojima y colegas encontraron que las condiciones inflamatorias de una aterosclerosis avanzada conducen a la expresión persistente de CD47 en las células de la placa, a través del mediador proinflamatorio NF-κB. Cuando estas células se vuelven apoptóticas, CD47 envÃa una señal a través del receptor SIRPα en la superficie celular de fagocitos para bloquear la internalización. Entonces, las células no fagocitadas se someten a un tipo de muerte celular llamada necrosis secundaria, lo que lleva a la liberación de moléculas inflamatorias y a la formación de núcleos necróticos de restos celulares.
La naturaleza compleja de la aterosclerosis y de la fagocitosis de cuerpos apoptóticos sugiere que múltiples mecanismos causan defectos a medida que progresa la formación de placas. Los investigadores mostraron previamente que las células muertas en la placa exhiben un déficit en la expresión de la señal "no me comas" correspondiente a la proteÃna calreticulina. Por otra parte, la proteÃna receptora MerTK presente en los macrófagos fagocÃticos que ejercen su función en las placas avanzadas, sufre una degradación en las mismas condiciones inflamatorias antes descritas. La proteasa ADAM17 activa al factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), el que induce a CD47 en células vasculares del músculo liso, y también promueve la escición de MerTK10. Tanto la activación de ADAM17 y la ruptura de MerTK se han involucrado en la progresión de placas hacia estados clÃnicamente peligrosos.Â
El tratamiento con anticuerpos anti-TNF-alfa podrÃan potencialmente bloquear la inducción de CD47, y esta estrategia ha sido exitosa en debilitar enfermedades autoinmunes en las que TNF-α es un gatillador principal, como por ejemplo en la artritis reumatoide. Sin embargo, en la aterosclerosis,es probable que la inflamación se produzca a través de múltiples vÃas. Otra preocupación es que el tratamiento anti-TNF-α puede comprometer las defensas, lo que pondrÃa en entredicho su uso a largo plazo como medida preventiva en la mayorÃa de las personas asintomáticas que se encuentran en riesgo de sufrir un episodio cardÃaco agudo.
El uso de anticuerpos anti-CD47, que está siendo probado como un tratamiento para el cáncer en ensayos clÃnicos tempranos, presenta otros retos. CD47 es utilizado por los glóbulos rojos para prevenir su internalización prematura antes de la senescencia celular, y un efecto adverso importante de la terapia anti-CD47 es la anemia. Además, CD47 tiene funciones en la adhesión celular y la migración, por lo que su inhibición puede causar efectos adversos relacionados con la formación de vasos sanguÃneos y las defensas inmunológicas.
Otra estrategia terapéutica se basa en la observación de que muchos de los procesos que generan placas vulnerables, pueden ser causados por defectos en un programa biológico conocido como resolución de la inflamación, que normalmente termina una respuesta inflamatoria cuando ya no es necesaria, e inicia la reparación tisular.
La administración de compuestos que median este programa de resolución ha demostrado ser beneficioso en muchos modelos preclÃnicos de patologÃas con resoluciones defectuosas. Por ejemplo, tal terapia puede mejorar la remoción de restos celulares y suprimir la necrosis en la placa de aterosclerosis avanzada. Por otra parte, la terapia mediadora de la resolución inflamatoria puede potenciar la defensa del hospedero y este enfoque ya se está probando en los primeros ensayos clÃnicos orientados hacia condiciones inflamatorias crónicas. Estos y futuros desarrollos basados en el trabajo de Kojima y sus colegas podrán algún dÃa proporcionar una manera segura para mantener sin riesgo a las personas afectadas.
Fuente bibliográfica
Heart disease: Death-defying plaque cells
Ira Tabas
Departments of Medicine, Pathology and Cell Biology, and Physiology, Columbia University School of Medicine, New York, New York 10032, USA.
doi:10.1038/nature18916