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Placas amiloides

Han pasado 25 años desde que la proteína beta amiloide (Aβ) se propuso como causante de una cascada de eventos cerebrales que conducen a la enfermedad de Alzheimer (EA). A la fecha, se han desarrollado un número creciente de tratamientos anti Aβ para hacer frenar esta cascada  y muchos de ellos han sido evaluados en personas que ya han desarrollado o están en riesgo de desarrollar síntomas de la patología. En un reciente estudio Jeff Sevigny y colaboradores (doi:10.1038/nature19323) reportaron hallazgos sobre un ensayo clínico controlado por placebo de 12 meses de duración en el que se utilizó el anticuerpo monoclonal aducanumab, el que se une selectivamente a los agregados Aβ solubles e insolubles, denominados respectivamente, oligomeros Aβ y fibrillas.

El ensayo tuvo como objetivo primario clarificar los efectos reductores de las fibrillas Aβ y la seguridad de diferentes dosis de aducanumab administradas una vez al mes por vía intravenosa. El estudio incluyó personas que habían sido diagnosticadas con deterioro cognitivo leve (sin tener problemas mayores de memoria ni de razonamiento) o demencia leve (con un efecto ligeramente incapacitante) debido a la EA. Cada participante también era positivo para la presencia de Aβ, lo cual se evaluó con tomografía de emisión de positrones (TEM), Indicando una acumulación moderada a frecuente de placas que contienen fibrillas, característica fundamental de la patología. Lo que no evaluó el estudio fue el efecto de aducanumab sobre el deterioro cognitivo.

El tratamiento se vinculó con una sorprendente reducción de la generación de placas Aβ medidas por TEM de la, fenómeno que fue dependiente de la dosis. Posiblemente, los autores indicaron que aducanumab también era capaz de unirse y remover oligomeros Aβ de difícil detección, los que se acumulan aparentemente cerca de placas y que pueden ser más dañinos que los agragados proteicos. A pesar de la relativamente baja cantidad de pacientes evaluados, los análisis exploratorios sugieren que dosis elevadas del anticuerpo y las reducciones de placas se asocian con un deterioro cognitivo más lento. Si estos hallazgos preliminares son confirmados en ensayos clínicos más amplios, se podría proveer gran información acerca de la etiología del alzhéimer y un gran respaldo a la hipótesis amiloide.

La hipótesis amiloide sostiene que una forma peptídica de 42 aminoácidos (Aβ42) se vuelve perjudicial cuando, debido a su sobre producción o escasa remoción desde el cerebro, monómeros Aβ42 se acumulan en varias conformaciones, formando oligómeros y fibrillas. Estos agregados gatillan una cascada de eventos neurobiológicos, que incluyen respuestas inflamatorias, agregación, fosforilación y propagación de la proteína tau, entre otros cambios a nivel neuronal. Estos eventos contribuyen a la formación de placas Aβ, al entrecruzamiento de proteínas tau, pérdida de neuronas y conexiones sinápticas entre ellas, deterioro cognitivo y otras características de la EA (figura 1).

La confirmación de la hipótesis amiloide requerirá de pruebas definitivas que muestren que el tratamiento anti Aβ sea eficaz en la reducción del deterioro cognitivo en personas afectadas o en riesgo de desarrollar alzhéimer. El estudio liderado por Sevigny provee evidencia de que  aducanumab puede ingresar al cerebro, dirigirse a las fibrillas de amiloides y revertir sustancialmente la deposición de placas, lo cual representa un gran avance. Sin embargo, aunque los hallazgos son alentadores, no son definitivos. 

Figura 1: la hipótesis amiloide.

Esta hipótesis sostiene que el incremento de los péptidos amiloides β 42 (Aβ42) gatilla una cascada de eventos en el cerebro, los que conducen a la enfermedad de Akzheimer. Bajo este postulado, monómeros de Aβ42 forman agregados oligoméricos y fibrillas dañinas cerca de las placas amiloides. Estos agregados pueden desencadenar respuestas inflamatorias. Por medio de mecanismos aún desconocidos, esos eventos pueden causar la agregación, fosforilación y propagación de tau, una proteína asociada a microtúbulos (rosado y púrpura) y que dificulta el transporte axonal debido a la formación de ovillos neurofibrilares. Las neuronas afectadas y la sinapsis se vuelven disfuncionales, pudiendo causar la muerte celular, junto con respuestas inflamatorias adicionales. La pérdida funcional progresiva se vincula con deterioro cognitivo, otro de los síntomas del alzhéimer. Jeff Sevigny y colaboradores muestran que aducanumab se une y promueve la remoción de bloques de acumulación de fibrillas y oligomeros.

A la fecha ya se han iniciado varios ensayos clínicos basados en tratamientos anti–Aβ y aún más están en camino. Debido a que la generación de Aβ puede comenzar más de dos décadas antes del inicio de los problemas de razonamiento y de memoria, un fármaco como aducanumab que es capaz de revertir la deposición existente, podría aumentar las oportunidades de extinguir la patología incluso después de su establecimiento. 

La selectividad inusualmente alta de aducanumab  por fibrillas Aβ42 y oligómeros,  minimiza el número de moléculas de anticuerpo que se unen a los abundantes monómeros de Aβ en la sangre y, por lo tanto, maximiza el número de anticuerpos no unidos que puede entrar al cerebro. Además, es inusualmente afín por las fibrillas y oligómeros Aβ42 y el mecanismo por el cual recluta a la microglia, principales células inmunitarias del cerebro, permite la fagocitosis y remoción de fibrillas Aβ.

Por otro lado, la actividad de la microglía da cuenta de la capacidad del anticuerpo de remover placas, más que solo enlentecer la acumulación de péptidos Aβ. Por otro lado, la actividad puede incrementar la probabilidad de que personas desarrollen anormalidad de imágenes amiloides (ARIA), defecto caracterizado por la acumulación de fluido cerebral utilizando escáner de resonancia magnética. Como otros tratamientos con anticuerpos anti-Aβ, el estudio de Sevigny y sus colegas encontraron que aducanumab causaba con mayor tendencia ARIA en dosis más altas y en las personas portadoras del gen APOE tipo 4, principal factor de riesgo genético para la EA.

Los autores observaron que las ARIA a veces se asociaban con dolores de cabeza transitorios, perturbaciones visuales o confusión, pero a menudo no se relacionaba con ningún síntoma, los que además pasaban dentro de uno a tres meses. No obstante, la frecuencia de ARIA indicó a los investigadores el número máximo de dosis. Por lo tanto el desafío será establecer una dosis que sea lo suficientemente segura y bien tolerado, pero también eficaz.

Además de confirmar la hipótesis amiloide, la constatación de beneficios cognitivos con aducanumab o de otros enfoques biológicos podría ayudar a acelerar la evaluación y aprobación reguladora de terapias preventivas del alzhéimer. De hecho, la confirmación de que un tratamiento anti-Aβ ralentiza el declive cognitivo sería un gran avance para entender y prevenir la enfermedad de Alzheimer. El tiempo de averiguarlo es ahora.